微课堂丨宾建平:SGLT-2抑制剂心肾获益机制探讨

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今朝,心力弱竭及慢性肾脏病染病及治疗近况严重,已成为全球疾病肩负。当前治疗方案下,心衰患者住院后病死率和再住院率仍较高,预后不容乐观。不光如斯,心衰患者肾功能下降和肾脏不良事件的发生风险也较高,慢性肾脏病患者肾功能下降还会引起心衰,二者互相影响,互为因果,增加了共病治理的难度。然而钠葡萄糖共转运卵白-2(SGLT-2)按捺剂的显现,为心肾共病治理带来了新的进展。

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本期微教室特邀南方医科大学南方病院宾建平传授做客直播间,与人人配合商量SGLT-2按捺剂的心肾获益机制。



SGLT-2按捺剂心肾珍爱的证据


在心血管终局事件获益方面,EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE- TIMI 58三项心血管终局研究(CVOT)证实了SGLT-2按捺剂可改善2型糖尿病患者的心血管终局。

在心衰获益方面,DAPA-HF 及EMPEROR-Reduced研究证实,SGLT-2按捺剂可显著降低射血分数降低型心衰(HFrEF)患者的心血管灭亡或心衰恶化风险。个中,达格列净可以显著降低HFrEF全因灭亡、心血管灭亡风险。无论是否归并糖尿病,SGLT-2按捺剂均显著降低心衰首要终点风险。


在肾脏获益方面,CREDENCE及DAPA-CKD研究证实,SGLT-2按捺剂可以显著降低糖尿病归并慢性肾脏疾病(CKD)患者的肾脏复合终点,改善CKD患者的心血管终局。DAPA-CKD研究还表明,无论是否归并糖尿病,达格列净均可以显著降低心肾首要终点风险。


SGLT-2按捺剂心肾获益机制商量



心脏珍爱机制


1. 降低心脏前后负荷

SGLT-2按捺剂是经由按捺肾脏近曲小管处钠葡萄糖共转运体2按捺原尿中钠离子和葡萄糖的重接收,使钠离子和葡萄糖的渗出增多,起到渗透性利尿的感化。由此带来平均每日300~400 ml的液体负均衡,能够额外降低体液容积,起到轻度降低血压,减轻心脏前后负荷,削减心肌工作氧耗的感化。



此外,与袢利尿剂比拟,SGLT-2按捺剂能够差别化调节血管内与间质液体容量,选择性地削减间质体积。患有充血性心力弱竭的个别中组织水肿非常显着,SGLT-2按捺剂能够选择性地削减组织间液容量,对血管内容量的影响较小,而袢利尿剂可同时导致间质和血管内容量削减,对血管内容量的影响相对较大。SGLT-2按捺剂的这种差别体积调节(间质>血管内)能够避免血容量过低导致的反射性神经体液非常激活,同时也不会引起血清电解质杂乱。


2. 改善心脏代谢

心脏是一个高耗能耗氧且无贮备的器官,心脏衰竭时心肌的代谢杂乱和能量欠缺会导致心脏构造和功能的非常。正常情形下,心脏代谢具有高度的天真性,可凭据情形切换分歧底物作为能量起原。这种代谢的天真性首要受到葡萄糖-脂肪酸轮回(Randle 轮回)的调节,具体是指空肚时葡萄糖行使削减,而脂类能量物质的行使增加。Randle轮回对心脏应对工作负荷和底物水平的转变,连结ATP的持续发生至关主要。

SGLT-2按捺剂能够下调血液中胰岛素/胰高血糖素比例,促进肝脏脂肪酸向β-HB转化,进而使得心肌细胞代谢时β-HB氧化增加,并部门恢复葡萄糖氧化,使得心脏在沟通氧供的情形下发生更多的能量,有动物研究证实了这一点。是以,SGLT-2按捺剂在必然水平上能够改善心肌细胞能量代谢,珍爱心肌,尤其对于心衰患者有着主要的意义。

3. 改善心肌重构

有研究透露SGLT-2按捺剂能够削减神经内排泄系统激活导致的心肌重构。如前所述,因为SGLT-2按捺剂对血管内容量影响不显着,对RASS系统的激活也不显着。也有假说认为SGLT-2按捺剂或者经由削减肾传入神经运动和按捺中枢反射机制而具有珍爱肾功能、按捺心脏重构的感化。

不光如斯,SGLT-2按捺剂也或者介入按捺心肌细胞钠氢交流体(NHE)导致的心室重构。心力弱竭发生时心肌NHE-1活性升高,引起心肌功能障碍、心肌肥厚、心肌凋亡及心衰等,SGLT-2按捺剂能够按捺NHE-1活性,降低心肌细胞胞质Na+及Ca2+含量,改善胞内钙超载,增加线粒体内Ca2+含量,逆转心肌肥厚,改善心肌纤维化及舒张功能,施展心脏珍爱感化。

细胞和动物实验究竟证实了SGLT-2按捺剂可以按捺心肌纤维化从而延缓心脏重构的历程。临床研究的究竟也进一步反映了SGLT-2按捺剂达格列净可以逆转心室重构。DAPA-LVH研究中显露,SGLT-2按捺剂达格列净可显著降低左心室肥厚的2型糖尿病患者的左心室质量,表明其有逆转左心室重构的或者。尚有多项研究显露SGLT-2按捺剂能够改善心衰归并2型糖尿病患者的左室舒张功能,提醒了SGLT-2按捺剂对左室功能的有益感化,显露SGLT-2按捺剂或者对射血分数保留型心衰的患者起到必然的感化,但仍需守候更高质量的证据进一步证实。



肾脏珍爱机制


1. 调节管球反馈机制

正常生理状况下,肾小球滤过的葡萄糖经SGLT-1与SGLT-2完全重接收,尿中无葡萄糖。

在糖尿病肾病早期,血糖升高,SGLT-2表达升高转运能力增加,葡萄糖和钠离子在近端肾小管重接收增加,流经致密斑的钠离子削减。入球小动脉扩张,肾小球血流灌注增加,肾小球内高压力、高滤过,管球反馈受损,尿中可检测到葡萄糖。SGLT-2按捺剂可削减肾脏近曲小管钠离子的重接收,使流经致密斑的氯化钠浓度升高,激活肾小管-肾小球反馈,入球小动脉收缩,修复管球反馈,GFR得以恢复正常,肾小球高灌注、高压力、高滤过的"三高"状况敏捷缓解。


2、保留肾功能,避免容量超负荷

SGLT-2按捺剂经由削减钠和葡萄糖的重接收,降低了肾小督工作负荷,削减氧耗,同时能够缓解近端小管糖毒性,使促红细胞生成素生成增加,增加血细胞比容,改善贫血状况,缓解肾皮质缺氧状况,起到肾脏珍爱感化。

综上所述,SGLT-2按捺剂能够经由降低前后负荷,改善心肌能量代谢,延缓心室重构珍爱心功能,经由改善肾小球高灌注高滤过、保留肾功能等感化珍爱肾功能。在心衰患者预后欠安,与CKD互相影响、两者共病情形严重的近况下,SGLT-2按捺剂的多器官综合珍爱效应无疑是心衰及CKD患者新的曙光。

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