殷咏梅教授:2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点

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“2020乳腺癌北方沙龙年度进展回首”于2021年1月9日在北京顺利召开。会议时代,江苏省人民病院妇幼分院殷咏梅传授回首总结了2020年晚期乳腺癌治疗的研究进展。 [原文来自:www.pp00.com]


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殷咏梅 传授

主任医师、博导

江苏省人民病院妇幼分院

(江苏省妇幼保健院)副院长
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事 
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员


HER2+乳腺癌


尚需解决的问题


赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线尺度治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线尺度治疗方案。今朝对于HER2+患者,尚需解决的问题:

1. 早期阶段已接管抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的治理

2. HER2+晚期乳腺癌脑转移(约1/2)患者若何选择全身治疗方案?

3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案?


2020 ASCO大会上,徐兵河传授团队发布了III期PHOEBE研究究竟。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和平安性。究竟显露,吡咯替尼组(n=134)和拉帕替尼组(n=132)由盲法自力中心评估(BICR)的中位无进展生存期(PFS)离别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001),相符显著性差别尺度(P≤0.0066)。由研究者评估的中位PFS离别为11.0个月和5.6个月(HR=0.42,P<0.0001)。

一项Meta剖析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究,该研究究竟近日揭橥于《ATM》杂志。究竟显露,吡咯替尼结合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有或者改善PFS的治疗选择,这项研究也奠基了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位

约一半的HER2+转移性乳腺癌或者成长为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究,旨在评估图卡替尼或抚慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。2020年2月揭橥在《NEJM》杂志上的究竟显露,图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和抚慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS离别为7.6个月和5.6个月(HR=0.54,P<0.001),两组的中位总生存期(OS)离别为21.9个月和17.4个月(HR=0.66,P=0.005)。

2020 ASCO会议上,HER2CLIMB研究发布了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨结合治疗在脑转移患者中的索求性剖析究竟。究竟显露,图卡替尼组可使脑转移患者的中枢神经系统(CNS)进展或灭亡风险降低68%,灭亡风险下降42%;图卡替尼组可使运动性脑转移患者的CNS进展或灭亡风险下降64%,灭亡风险下降51%。

基于此,本年5月,图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨获FDA核准用于局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的治疗

NALA研究是一项III期研究,旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于至少接管过二线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效和平安性。究竟于本年9月揭橥于《JCO》杂志。2020 SABCS大会上,NALA研究发布更新究竟,究竟显露,来那替尼+卡培他滨可使基线有CNS转移的HER2+转移性乳腺癌显着获益。脑转移患者中,来那替尼组和拉帕替尼组的中位PFS离别为12.4个月和8.3个月。

吡咯替尼相关两项研究

2020 ESMO大会上,中国研究者发布了一项单臂、前瞻性、开放性II期临床研究,旨在评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移患者的疗效和平安性。研究纳入50例脑转移患者,究竟显露,吡咯替尼+卡培他滨在CNS患者中的客观缓解率(ORR)为76.9%,疾病掌握率(DCR)达到96.2%

本年ESMO ASIA大会上,殷咏梅传授团队发布了一项研究,该研究旨在评估吡咯替尼在经拉帕替尼治疗失败的HER2+晚期乳腺癌的疗效。究竟显露,接管吡咯替尼治疗患者的中位PFS为8.0个月,ORR为17.1%;脑转移患者的中位PFS为7.1个月,ORR达到42.9%。对于既往拉帕替尼治疗获益达6个月以上的患者,吡咯替尼能带来显著的生存获益。

DS-8201在II期DESTINY-Breast01研究中显露出惊艳究竟,2019 SABCS大会上发布的究竟显露,在既往经多线治疗(含曲妥珠单抗和T-DM1方案)后的HER2+晚期乳腺癌患者中,接管DS-8201治疗的ORR达到60.9%,中位PFS为16.4个月。时隔一年,2020年SABCS上,DESTINY- Breast01研究再次更新,中位随访20.5个月时,接管DS-8201患者的中位PFS耽误到19.4个月,中位持续缓解时间(DOR)达到20.8个月,中位OS为24.6个月,12个月和18个月OS率为85%和74%,平安性究竟与既往报道一致。

DS-8201的后续研究进展值得存眷:

DESTINY-Breast02旨在评估DS-8201对比曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨治疗HER2+弗成切除或转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。

DESTINY-Breast03研究旨在评估DS8201对比T-DM1用于HER2+弗成切除或转移性乳腺癌患者二线治疗的疗效和平安性。

DESTINY-Breast04研究旨在评估DS-8201对比PCT用于HER2低表达弗成切除或转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。

ADC类药物研发的中国声音


针对HER2低表达的RC48-ADC已进入III期研究临床,针对HER2+过表达的小分子药物LCB14-0110、SHR-A1811正在进行I期研究,针对HER2+过表达的ARX788和TAA013今朝正在开展多中心III期临床研究。

此外,2020年离别有两款国产曲妥珠单抗雷同物获批上市,曲妥珠单抗(汉曲优)于2020年7月29日获EMA核准上市;8月14日,该药物获得CDE核准于国内上市。汉曲优是中国首个上市且中欧双批的国产曲妥珠单抗。历经18年研发,三生国健伊尼妥单抗于6月19日获CDE核准于国内上市,用于HER2+转移性乳腺癌的治疗。

抗HER2抗体中国原研药物研发——双特异性抗体


针对HER2+乳腺癌的ZW25、和针对HER2+实体瘤的KN026双特异性抗体今朝也正在研发中。基于既往研究margetuximab(抗HER2 Fc优化单抗)于2020年被FDA授予孤儿药资格,用于HER2+乳腺癌的二线治疗及后线治疗。

小结:HER2+乳腺癌


  • TKI药物在晚期乳腺癌中显露出生存获益,尤其在脑转移患者中。PHOEBE研究证实了吡咯替尼结合卡培他滨在二线治疗中的优势,已成为中国HER2+晚期乳腺癌二线治疗的首选。


  • ADC类药物DS-8201在晚期患者的后线治疗中显露出更优的疾病掌握率和生存获益,其在早期乳腺癌和HER2低表达患者中的究竟值得等候。


  • 抗HER2双特异性抗体初露锋芒,国内原研双特异性抗体和ADC类药物研发进展不慢于欧美,等候更多国内原研药物的研究究竟。


HR+乳腺癌


靶向药物研发和应用络续改善HR+晚期乳腺癌患者的生存。多种靶向药物包罗CDK4/6按捺剂、HDAC按捺剂西达本胺和PI3K按捺剂(针对PIK3CA突变),络续雄厚着HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择。此外,国产CDK4/6按捺剂SHR6390估计国内将于2021年获批。

2020 ESMO大会发布的II期FLIPPER研究究竟。FLIPPER研究纳入绝经后初诊HR+/HER2-转移性乳腺癌或完成≥5年辅助内排泄治疗后复发 > 12个月的患者,索求了哌柏西利+氟维司群用于内排泄敏感转移性乳腺癌一线治疗的疗效和平安性。究竟显露,与氟维司群+抚慰剂比拟,氟维司群+哌柏西利一线治疗显著提高了HR+/HER2-内排泄敏感晚期乳腺癌患者的1年PFS率,同时也改善了中位PFS和ORR。


既往CDK4/6按捺剂的III期研究汇总

今朝针对CDK4/6按捺剂治疗仍存在的问题


1. 最佳同伴?

PARSIFAL研究显露,CDK4/6按捺剂结合氟维司群或结合芬芳化酶按捺剂疗效相当。FLIPPER研究为一线应用CDK4/6按捺剂+氟维司群供应了证据。此外,内排泄治疗的选择取决于既往治疗、药物可及性以及后续治疗选择。

2. 幻想的用药时机?一线治疗or二线治疗?

研究显露,内排泄治疗的绝对获益在一线治疗示意更优。ABC5指南指出,部门疾病肩负较轻、进展速度慢、恶性水平低的患者一线治疗适合选择内排泄单药治疗。诱导化疗后用CDK4/6按捺剂+内排泄治疗今朝没有高级别循证依据,诱导化疗后维持治疗介绍内排泄单药治疗。

相关研究进展


2020年SABCS大会上,E2112研究究竟显露,依西美坦结合Entinostat(HDAC按捺剂)未能改善芬芳化酶按捺剂耐药晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。依西美坦结合Entinostat、依西美坦结合抚慰剂的中位PFS离别为3.3个月和3.1个月,中位OS离别为23.4个月和21.7个月。研究获得阴性究竟的原因值得进一步思虑。

SOLAR-1是一项随机双盲、抚慰剂对照的III期研究,旨在评估Alpelisib或抚慰剂+氟维司群用于PIK3CA突变男性和绝经后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的疗效和平安性。2020 SABCS大会上发布的究竟显露,Alpelisib+氟维司群和抚慰剂+氟维司群组中位PFS离别为11个月和5.7个月(HR=0.65),Alpelisib+氟维司群耽误了患者OS 7.9个月,但未达到预设阈值(P≤0.0161)。

BYLieve研究是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列非对照II期临床研究,是首个评估Alpelisib +内排泄治疗(氟维司群或来曲唑)用于既往治疗(包罗CDK4/6按捺剂)进展后PIK3CA突变、HR+/HER2-患者疗效的临床研究。研究分为三个队列,队列A:既往接管CDK4/6按捺剂+芬芳化酶按捺剂;队列B:既往接管CDK4/6按捺剂+氟维司群;队列C:既往接管化疗或内排泄治疗。究竟显露,中位随访15.0个月时,队列A达到首要终点,6个月时,50.4%患者存活且无疾病进展,中位PFS为7.3个月。

小结:HR+乳腺癌


  • FLIPPER研究究竟表明,在内排泄治疗敏感的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗中,氟维司群+哌柏西利优于氟维司群+抚慰剂。


  • E2112研究:依西美坦结合Entinostat未能改善芬芳化酶按捺剂耐药后晚期HR+/HER2-患者的生存,药效学剖析确认了Entinostat治疗患者的靶点按捺,相关剖析和患者申报预后剖析正在剖析中。


  • BYLieve研究:究竟支撑后CDK按捺剂时代使用alaelisib+内排泄治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌,且该研究究竟进一步确认了SOLAR-1研究的数据。



三阴性乳腺癌


IMpassion130研究旨在评估阿替利珠单抗或抚慰剂+白卵白紫杉醇用于三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和平安性,具有里程碑式意义,使三阴性乳腺癌进入了免疫治疗的新时代。

2020 ESMO大会上,IMpassion130研究发布了最终OS究竟。究竟显露,中位随访时间18.8个月时,阿替利珠单抗和抚慰剂组的中位OS离别为21个月 和18.7个月(P=0.077),3年OS率离别为28%和25%。PD-L1+亚组中,阿替利珠单抗组和抚慰剂组的中位OS离别为25.4个月和17.9个月(HR=0.67)。

2020 ESMO大会上,III期IMpassion131研究究竟显露,与紫杉醇+抚慰剂组比拟,紫杉醇+阿替利珠单抗未能显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌患者的PFS和OS。

KEYNOTE-355研究中期剖析显露,帕博利珠单抗+化疗对比零丁化疗可显著改善PD-L1 CPS≥10初治弗成切除或转移性三阴性乳腺癌患者的PFS(HR=0.65,P=0.0012)。2020 SABCS大会上,KEYNOTE-355研究发布最新究竟,PD-L1 CPS≥10亚组中,结合组和化疗组的中位PFS离别为9.7个月和5.6个月;PD-L1 CPS≥1亚组中,结合组和化疗组的中位PFS离别为7.6个月和5.6个月;总人群中,两组的中位PFS为7.5个月和5.6个月。该研究为免疫治疗可用于三阴性乳腺癌的一线治疗再添新证。

此外,刘强传授团队的一项研究显露,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一连治疗组的ORR达到43.4%,DCR为63.3%,可评估患者的ORR达到46.4%。中位PFS达到3.7个月,1年OS率达42.2%。国产免疫搜检点按捺剂+阿帕替尼也破局晚期三阴性乳腺癌。等候III期研究在三阴性乳腺癌中能取得更多的究竟。

SG(TRODELVY™)是一种新型ADC类药物,由抗Trop-2抗体经由奇特可水解保持物与伊立替康的活性代谢产品SN-38(经由保持物许可SN-38在细胞内和肿瘤微情况中释放)偶联构成。2020 ESMO大会上发布的III期ASCENT研究究竟显露,与TPC单药(卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨)(n = 233)比拟,SG(n = 235)显著改善了中位PFS,两组的中位PFS离别为5.6个月和1.7个月(HR=0.41;P < 0.0001)。中位OS也获得显著改善,两组的中位OS离别为12.1个月和6.7个月(HR=0.48;P < 0.0001)。


II期LOTUS研究和II期PAKT研究显露,AKT按捺剂ipatasertib+紫杉醇和capivasertib+紫杉醇在PIK3CA/AKT/PTEN突变三阴性乳腺癌中显露出生存获益。但遗憾的是,2020 SABCS大会上,III期TPAT Tunity130研究显露,泛AKT按捺剂+紫杉醇未能显著耽误PIK3CA/AKT/PTEN突变患者PFS。

2020 ASCO大会上,中国粹者牵头的SYSUCC-001研究究竟发布,究竟显露,卡培他滨节奏维持化疗1年可显著改善可手术三阴性乳腺癌患者的无疾病生存期(DFS),卡培他滨组和视察组的5年DFS率离别为83%和73%(HR=0.63)。

艾立布林既往一样用于紫杉类或蒽环类药物失败后的治疗,2020 ASCO大会上,RU011201I究竟显露,中位随访时间33.8个月时,艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HER2-转移性乳腺癌患者的疗效相当,艾立布林在发病时间、持续时间和对平常生活影响方面的数据更具优势,平安性更好。

小结:三阴性乳腺癌


  • 宋尔卫传授和江泽飞传授牵头的卡瑞利珠单抗结合阿帕尼的II期研究为晚期三阴性乳腺癌带来新的进展,等候后续III期研究的究竟。


  • KEYNOTE-355研究究竟表明,与纯真化疗比拟,帕博利珠单抗结合化疗一线治疗PD-L1+(CPS≥10)可显著改善三阴性乳腺癌的PFS。


  • IMpassion131研究未达到首要终点,紧杉醇+阿替利珠单抗未显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌的PFS,究竟与 IMpassionl30(阿替利珠单抗+白卵白紫杉醇)中视察到的获益纷歧致,原因还需要进一步索求。


  • ASCENT研究是首个验证靶向Trop-2的ADC药物SG用于经治转移性三阴性乳腺癌的III期临床研究,研究证实SG对比尺度单药化疗能为患者带来显着获益。


  • 在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中, IPATunityl30 队列 A中,AKT按捺剂结合紫杉醇没有显著改善PFS,AKT制剂在三阴性乳腺癌中的疗效尚需索求。


  • SYSUCC-001研究显露了卡培他滨节奏维持治疗1年可显著改善可手木三阴性乳腺癌患者的DFS,疗效和耐受性精巧。


  • RU011201I研究结表明,艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HR2-患者的疗效相当,为患者供应了更多的选择。


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