百年蓄势,这是一个优秀的药物分子家族

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▎药明康德/报道

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编者按: 这是一个精良的药物分子“家眷”,底蕴深挚。在曩昔百年间,家眷成员中“人才”辈出,在临床应用中各领风流,拯救了无数的生命。你或许不知道它们属于哪个分子“家眷”,但你必然对它们的名字如雷贯耳,好比青霉素,再好比胰岛素。


时光倒回到1901年,诺贝尔化学奖获得者Emil Fischer传授在揭橥的一篇文章中向学术界介绍了一个来自于水解实验的产品分子。这个分子由两个甘氨酸(自然氨基酸的一种)经由酰胺键相连。次年,他给了这类分子一个名字——Peptide(肽),来自于pepsis,意为“卵白质降解后的产品”(pepsis=digestion products of proteins)。此后,肽分子们有了一个属于本身的名字,而多肽药物也拉开了本身的时代序幕。

显而易见,肽的名字中就寄意了它的构造,多肽能够来自卵白质的水解。与卵白质沟通的是,多肽分子的根基构造也是氨基酸;与卵白质分歧的是,在多肽中的氨基酸数量比卵白质要少得多。卵白质分子由成千上万的氨基酸分子保持而成,而平日,科学界将2~100个氨基酸经由酰胺键(-CONH-)保持的分子归属为肽类。保持氨基酸分子的酰胺键也被称为肽键。

多肽类药物分子普遍应用于临床,与我们的健康互相关注,但比拟于氨基酸或是卵白质,对于好多人来说,多肽或许依然是个十分生疏的概念。多肽药物并不罕有,只是,好多时候, 人们并不知道拯救本身生命的药物是多肽分子罢了。

源于生命,拯救生命



与人类耗时辛苦寻找靶点所斥地的好多药物分子分歧,多肽类药物往往自然存在于天然界中,调节生命体内的各类细胞行为。它们源于生命自己,是自然的药物选择。作为药物斥地的自然起点,多肽药物斥地有着伟大的潜力和优势,只要你有一双擅长发现的眼睛。

有一个广为撒布的故事。1928年,来自于英国的Alexander Fleming传授在一个传染了霉菌的培育皿上,偶然视察到了一场微生物界的“战争”。在青色的霉菌四周,原本肆意生长的金黄色葡萄球菌阵地失守,每次“短兵相接”时,金黄色葡萄球菌都邑“节节败退”。已经在抗传染范畴索求多年的Fleming传授灵敏地意识到,霉菌中有一种抗传染物质。后来,这种物质被从霉菌中提纯出来,它的名字叫盘尼西林(Penicillin),也就是经典的抗传染药物——青霉素。
 

▲青霉素分子构造示意图(图片起原:Yikrazuul / Public domain)

众所周知,在第二次世界大战中,青霉素拯救了很多生命,开启了多肽类抗生素类药物的绚烂时代。平日,我们会将青霉素视为小分子药物,但鲜为人知的是,青霉素的分子构造内有一个典型的肽键,它是一个二肽雷同物。

青霉素之所以可以成为非常成功的抗生素药物,得益于它奇特的感化机制。青霉素按捺了细菌细胞壁合成的一步要害酶回响,然则,动物的细胞是没有细胞壁的,是以,青霉素在按捺细菌生长的同时,对人类的正常细胞功能并没有非常高的毒性。像青霉素一般的自然多肽药物还有好多,以内源性多肽药物为例,胰岛素、催产素、降钙素、生长抑素等都普遍应用于临床中。

后来居上,鬼斧神工



跟着生命科学的成长,科学家们逐渐熟悉到,生命体内好多具有高度活性的分子都是肽类,例如激素、神经递质等,起着调节体内生理功能的感化。

固然活性很高,但自然的多肽分子很轻易被降解,在体内的半衰期较短,且往往口服会受到损坏。以胰岛素为例,曩昔很长的时间中,多肽药物首要依靠于临床打针,且感化周期很短,对患者的依从性和普遍应用都是一个极大的挑战。

若何可以让多肽药物在临床上更好地施展感化呢?为此,科学家们持续索求。
 

▲【A图】为人类胰岛素原示意图,由A(21个氨基酸)、B(30个氨基酸)和C(31个氨基酸)肽链构成,分子内包含3个二硫键。在体内,经由卵白酶在PC 1/3 和 PC 2两个位点切割后,去除C链,成为真正起效的胰岛素分子。【B图】经由分歧的人工的润饰和偶联策略,人类获得了速效长效的胰岛素雷同物。(图片起原:参考资料[1])

基于自然的分子构造,再经由人工的润饰,多肽分子就能够“后来居上”。

用特别的氨基酸替代原有的自然的氨基酸,或与更大的分子偶联或润饰,连系制剂方面的手艺冲破,科学家们起头测验对自然的多肽进行多重优化,以避免被酶快速的降解,耽误多肽的半衰期,改变多肽药物的给药体式,提高患者服用药物的舒适度和依从性,从而,取得更好的治疗结果。此刻,好多经由人工优化的胰岛素雷同物已经庖代了自然的胰岛素分子应用于临床治疗中。


研发壁垒,若何降低?



很多时候,小分子轻易发生很高的细胞毒性,易于成药的靶点都已经有既有药物,卵白质一类的大分子又易于发生免疫原性,而介于小分子与大分子之间的多肽分子,以自然的调节能力和特异性,普遍的感化靶点,在新药斥地范畴日益获得立异者和投资者的存眷与青睐。

多肽药物今朝以化学合成为主,但与小分子和大分子分歧,多肽合成需要奇特的配套举措和设备,对于药物的研究和斥地者而言,进军多肽范畴,就意味着或者需要从头去竖立用于多肽药物生产的奋发的根蒂举措,时间、空间、成本、人才,都是挑战。此外,好多多肽分子都是高活分子,对研发与生产举措的要求非常高。

为了匡助更多的立异创业者降低研发多肽药物的壁垒,多年以前,药明康德已经着手结构多肽药物研究和斥地的能力,依托一体化平台和国际尺度的质量系统,经由固相-液相相连系的多肽合成手艺,为财富界索求更多更好的多肽药物供应了综合性的解决方案。迄今,药明康德多肽买卖已具备从药物发现,临床前研究,临床阶段CMC研究,到贸易化生产的全流程笼盖,达到了业界领先的规模。近日,合全药业位于常州基地的大规模多肽原料药生产车间正式投入运营,共有7条生产线。合全的多肽原料药生产规模已步入全球CDMO行业领先水平,可以知足合作伙伴从临床前到贸易化的需求。

▲合全常州基地

▲合全常州基地1000L多肽回响釜

早在上个世纪60年月,科学界已经起头经由化学方式进行多肽合成。传统的多肽固相合成装配弗成避免会发生试剂逸散、异味等诸多问题,当进行大规模生产时,环保和平安都是极大的挑战。固然,基于珍爱基的合成策略系统早已成熟,但对于多肽的规模化生产而言,财富界依然有好多问题需要面临息争决。

合全药业在打造多肽原料药生产根蒂举措时,综合考虑了情况和平安等诸多身分,采用了具有自立常识产权的全关闭多肽规模化生产设备,在降低平安风险的同时,使得多肽规模化生产过程加倍绿色环保。

众所周知,细胞内,很多酶回响发生的调节因子都是单一的手性分子。即使具有相似的分子构造,分歧的对映体在生命体内往往会起到完全分歧的生理感化。

 

▲手性就像我们的左手和右手,互为镜像,但却并不沟通。互为镜像的两个手性分子被称为对映体。D型与L型氨基酸就像左手与右手一般互为镜像。(图片起原:123RF)

绝大多数氨基酸都是手性分子,具有一个或多个手性中心。将氨基酸作为分子砌块的多肽更是有多个手性中心,对映体检测和拆分难度都非常大。为了充裕知足合作伙伴立异的需求,合全药业已经冲破了多肽对映体检测的手艺难关,自立斥地了权衡多肽分子傍边分歧氨基酸对映体纯度的检测方式,为供应高品质的多肽药物打下了坚韧的根蒂。


蓬勃成长,持续向好



近年来,多肽药物的斥地范畴显现了高度的活力,很多大型医药公司和初创企业正在致力于在这一范畴的索求。在2015-2019年间,FDA共核准了208款新药,个中有15款为多肽或许包含多肽的分子,占新药总量的7%。

▲2015-2019年FDA核准的含多肽成分药物(图片起原:参考资料[4])

多肽与抗体、寡核苷酸和各类毒素偶联在新药斥地中应用日益普遍。2015-2019年间,在肿瘤学范畴共有5款多肽新药获批,个中两款为抗体偶联药物;代谢范畴有3款,内排泄有2款,都是多肽药物最常见的适应症。此外,我们能够欣喜地看到,靶向心血管疾病、消化道疾病、骨病、皮肤病和性功能障碍也有多肽药物成功上市。广宽的疾病治疗范畴里,多肽药物显现出了蓬勃成长的态势。在多肽药物研究飞速成长的今天,合全常州基地借助其高活小分子、寡核苷酸、多肽等多种药物偶联物分子形式的一体化平台,为合作伙伴的项目开展供应了得天独厚的优势。

此外,科学家们在持续索求更便捷有效的制剂手艺和给药体式。一向以来,多肽药物首要依靠于打针途径给药,如今,除了经典的打针剂外,微球、口服制剂等多种剂型已经冲破研发壁垒,让多肽药物制剂实现了更多的选择。本年,合全在其业已完整的口服制剂能力的根蒂上,又添加了新的打针制剂买卖平台,个中还包罗不乱性更好、具有靶向懈弛释感化的脂质体打针手艺,为多肽药物的研发生产供应了从原料药到制剂的一站式办事。
 
2017年,用于改善2型成人糖尿病患者血糖掌握的索马鲁肽打针剂上市。得益于近年来多肽制剂络续的手艺冲破,2019年9月,口服索马鲁肽经FDA核准上市,成为全球首个口服胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体感动剂药物。在早已是一片红海的糖尿病治疗范畴,口服多肽制剂冲破重围,成功晋级到2.0时代。
 

▲肠道构造的示意图及口服多肽药物所要面临的研发挑战(图片起原:参考资料[5])

在曩昔,多肽制剂的口服弗成想象,消化道内的酶对于好多多肽分子来说是溺死之灾,此外,肠粘膜屏障对于通俗多肽来说也是弗成超越的。经由科学家们络续的起劲,在多种渗透增加剂、肠道酶按捺剂的匡助下,多肽药物得以成功穿透肠道粘液和细胞,实现口服。索马鲁肽分子是传统的线性构造,自己并不具备任何口服生物行使度,然则,与促渗透剂辛酸钠(SNAC)夹杂后,就能够短时间内穿透肠粘膜细胞,接收入血。固然,口服多肽药物的生物行使度依然有待进一步提拔,但依然是增加患者治疗依从性的大势所趋。


百年蓄势,潜力无限



至今,人类将多肽分子应用于疾病的治疗已履历时跨越百年,却旭日东升。

传统的多肽类激素药物在临床上依然弗成或缺;抗传染范畴,抗菌类多肽也被赐与厚望;抗肿瘤范畴,多肽相关药物近年接连获批,独有一席之地;此外,作为细胞旌旗通路的效应分子,多肽类的细胞因子为更多疾病的研究带来了新的思路。广宽的空间,守候着索求与开启。

药明康德子公司合全药业首席执行官陈民章博士透露:“百年蓄势,多肽药物依然潜力无限。我们将依托合全药业的平台能力和相符国际尺度的质量系统,为多肽药物研发合作伙伴供应从临床前到贸易化生产,包罗原料药、制剂、剖析、申报的一体化办事,以匡助更多的立异合作伙伴实现多肽药物上市的妄想。预见将来,多肽‘家眷’中会有更多精良的药物降生,为人类的疾病治疗带去福音。”

参考资料:

[1] Ahter D. Sanlioglu, Hasan Ali Altunbas et al.,(2013). Clinical utility of insulin and insulin analogs. Islets, 5:2, 67-78, DOI: 10.4161/isl.24590

[2] Andy Chi-Lung Lee , Janelle Louise Harris et al., (2019), A Comprehensive Review on Current Advances in Peptide Drug Development and Design. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2383, DOI:10.3390/ijms20102383

[3] V. V. Suresh Babu, (2011). One Hundred Years of Peptide Chemistry. Resonance volume 16, pages640–647, DOI: 10.1007/s12045-011-0071-7

[4] Beatriz G. de la Torre, Fernando Albericio, (2020). Peptide Therapeutics 2.0. Molecules 2020, 25, 2293, DOI:10.3390/molecules25102293

[5] Daniel J. Drucker. (2020). Advances in Oral Peptide Therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr;19(4):277-289,DOI: 10.1038/s41573-019-0053-0.


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