一次治疗就能减少59%坏胆固醇!基因疗法首次在灵长类动物中成功降脂

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▎药明康德内容团队编纂
上周末,Verve Therapeutics公司在国际干细胞研究学会(ISSCR)2020年会上,发布了该公司基于CRISPR的单碱基编纂疗法,在非人灵长类动物中的实验究竟。该实验首次证实了使用单碱基编纂疗法,可以经由一次治疗,封闭导致低密度脂卵白胆固醇(LDL)和甘油三酯升高的基因。这一实验究竟被有些业界媒体称为“汗青性的数据”,它让人们看到了一次治疗,就能够永远降低冠芥蒂风险的进展!

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生成低血脂的“幸运儿”



冠状动脉疾病又称为冠芥蒂,是最常见的心脏病类型。它是因为胆固醇在血管中的沉积导致动脉血管变窄,甚至完全壅塞,最终导致心脏病发生。凭据世界卫生组织的统计,每年冠芥蒂会争取世界上730万人的生命,并且它的染病率还在络续增加。固然今朝有好多疗法能够匡助掌握胆固醇水平,包罗常见的他汀类药物,然则冠芥蒂的历久风险意味着患者或者需要服药十几年,甚至几十年,服药依从性是掌握胆固醇水平的主要障碍之一。有研究表明,只有39%显现过心脏病发生的患者可以遵循医嘱,历久服用他汀类药物

然而,人类中有那么一小群“幸运儿”,这些人因为在有些基因上生成存在基因突变,导致他们患上冠芥蒂的风险显著降低。2006年在《新英格兰医学杂志》上揭橥的一篇论文指出,携带一个失活PCSK9基因的人群,与携带两个正常PCSK9基因的人们比拟,平生患上冠芥蒂的风险降低了88%!而在2010年揭橥在《新英格兰医学杂志》上的另一篇论文显露,携带一个失活ANGPTL3基因的人们,一生心脏病发生风险降低了34%。


那么,有没有什么法子可以模拟这些基因突变,让另外人也可以成为冠芥蒂风险降低的“幸运儿”呢?

靶向PCSK9的多种策略



经由靶向PCSK9卵白,安进(Amgen)公司斥地的Repatha和赛诺菲(Sanofi)/再生元(Regeneron)公司斥地的Praluent都已经获得FDA核准上市。这两款疗法都是靶向PCSK9卵白的单克隆抗体,它们在患者服用最大剂量他汀类疗法之后,仍然可以进一步降低胆固醇水平。不外,患者仍然需要每2-4周接管一次打针,为历久接管治疗带来未便。

是以,The Medicines Company和Alnylam公司斥地了一款靶向PCSK9的RNAi疗法,只需每年接管两次打针,就可以有效掌握胆固醇水平。这款名为inclisiran的RNAi疗法今朝已经在接管FDA的审评,有望成为首款治疗患者人数浩瀚的公共病的RNAi疗法。诺华(Novartis)公司客岁斥资近100亿美元收购了The Medicines Company,囊获了这款立异疗法。

▲Inclisiran感化机制(图片起原:参考资料[8])

而Verve Therapeutics的在研疗法更进一步,该公司的设想是经由基于CRISPR的单碱基编纂手艺让肝细胞中的PCSK9基因失活,如许患者只需要接管一次治疗,就永远性封闭了PCSK9基因,让他们酿成上面提到的一生冠芥蒂风险降低的“幸运儿”。

单碱基编纂手艺,点窜基因组的“铅笔和橡皮”



Verve Therapeutics建立伊始,就与单碱基编纂明星公司Beam Therapeutics杀青合作,获得该公司基于CRISPR系统斥地的单碱基编纂手艺。单碱基编纂手艺仍然使用CRISPR系统中的Cas9卵白和领导RNA(guide RNA)寻找基因组中的特定序列,然而与通俗的CRISPR-Cas9基因编纂系统分歧,单碱基编纂器在找到特定序列后,不会割断DNA,而是将个中的一种碱基对改变成另一种碱基对(例如A-T酿成G-C)。Beam Therapeutics公司结合创始人之一刘如谦(David Liu)传授曾经将它比作点窜基因组的“铅笔和橡皮”,因为不需要让DNA发生断裂,它能够避免DNA断裂引入的另外突变。

相关阅读:基因编纂:治疗人类患者,我们真的预备好了吗?| 药明康德全球论坛


“一劳永逸”的降脂疗法?



在上周末发布的实验究竟中,研究人员对14只食蟹猴进行了体内肝脏细胞单碱基编纂,离别靶领导致LDL胆固醇升高的PCSK9基因,或导致甘油三酯升高的ANGPTL3基因。实验究竟表明,在接管治疗两周之后,接管PCSK9单碱基编纂的动物肝脏中67%的PCSK9基因被成功编纂,导致血浆中PCSK9卵白水平下降89%,LDL胆固醇水平降低59%。

ANGPTL3单碱基编纂导致肝脏中60%的ANGPTL3被成功编纂,血浆中ANGPTL3水平降低95%,甘油三酯水平下降64%,同时LDL胆固醇水平下降19%。

同样主要的是,研究人员没有在动物中发现与单碱基编纂相关的副感化,并且使用原代人类肝细胞,研究人员没有发现脱靶编纂的证据。

Verve公司的结合创始人兼首席执行官 Sekar Kathiresan博士透露,固然今朝对这些动物的后续视察只有几个月,然则他对单碱基编纂带来的疗效的持久性布满决心。因为单碱基编纂直接点窜了细胞的基因组,失活的基因会跟着细胞的盘据络续被传递给下一代细胞,从而达到“一劳永逸”的治疗结果。今朝,该公司规划斥地这一基因编纂疗法治疗家眷性高胆固醇血症患者,然而Kathiresan博士的愿景是“厘革对心血管疾病的治疗体式”,他进展将来人们不再需要几十年如一日地服用他汀类药物,而是在接管一次基因编纂疗法之后,可以像那些生成PCSK9ANGPTL3基因显现突变的“幸运儿”一般,一生获得珍爱。

参考资料:

[1] Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting. Retrieved June 28, 2020, from https://www.vervetx.com/press-releases/verve-therapeutics-presents-new-in-non-human-primates-validating-gene-editing-as-a-treatment-approach-for-coronary-heart-disease-at-the-isscr-2020-virtual-annual-meeting/

[2] In its first tough test, CRISPR base editing slashes cholesterol levels in monkeys. Retrieved June 28, 2020, from https://www.statnews.com/2020/06/27/crispr-base-editing-slashes-cholesterol-in-monkeys/

[3] Cohen et al., (2006). Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa054013.

[4] Musunuru et al., (2010). Exome Sequencing, ANGPTL3 Mutations, and Familial Combined Hypolipidemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1002926

[5] 'Tremendous' animal data inspire GV, ARCH's $63M booster for Sekar Kathiresan's drive to relegate coronary heart disease to history.   Retrieved June 28, 2020, from https://endpts.com/tremendous-animal-inspire-gv-archs-63m-booster-for-sekar-kathiresans-drive-to-relegate-chronic-heart-disease-to-history/

[6] Verve Therapeutics. Retrieved June 28, 2020, from https://www.vervetx.com/approach/

[7] Sekar Kathiresan showcases historic monkey data in hunt for a once-and-done gene editing approach to prevent heart attacks. Retrieved June 29, 2020, from https://endpts.com/promising-once-and-done-gene-editing-to-prevent-heart-attacks-sekar-kathiresan-showcases-historic-monkey-data/

[8] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导,请前去正规病院就诊。


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