蛋白降解疗法:首批临床疗效数据带来什么启示?

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▎药明康德内容团队编纂
经由降解特定卵白治疗疾病的卵白降解疗法是近年来广受存眷的研发范畴。日前,罗氏(Roche)与Vividion Therapeutics公司方才杀青一项数十亿美元的研发和谈,行使Vividion公司的卵白质组学筛选平台和小分子数据库,斥地立异卵白降解疗法。上周,专注于斥地卵白降解疗法的Monte Rosa Therapeutics公司也脱颖而出,完成数额为3250万美元的A轮融资。除此以外,多家全球性医药公司也在这一范畴积极结构,经由与聚焦斥地卵白降解疗法的生物手艺公司合作,索求治疗多种疾病的新治疗模式。
[转载出处:www.pp00.com]

在本年的ASCO年会上,Arvinas公司和百时美施贵宝(BMS)公司都发布了各自斥地的卵白降解疗法的初步人体试验临床究竟。下面我们来看一下这两项临床究竟对卵白降解斥地范畴有什么启迪。

[原文来自:www.pp00.com]

行使细胞的“垃圾处理站”



人体的细胞中存在着自然的“垃圾处理站”,它叫做泛素-卵白酶系统统(ubiquitin-proteasome system, UPS)。在细胞中,它会降解折叠错误或不再需要的卵白质,破损的细胞器,收受氨基酸来合成新的卵白质。在泛素-卵白酶系统统中,细胞会给需要降解掉的卵白质添加上一些泛素分子,这就似乎是给“垃圾”打上了“可收受”的标记。然后,这些被泛素标记的卵白质会被送到细胞内的卵白酶体中进行处理。

卵白降解疗法的道理是将特定卵白与添加“标签”的泛素保持酶保持在一路,为这些卵白打上“可收受”的标签,将它们输送到卵白酶系统统中进行降解,从而达到治疗疾病的目的。

▲卵白发生降解的过程(图片起原:Kymera Therapeutics

这一疗法的优势在于,它能够用于靶向那些“弗成成药”的卵白靶点。传统的小分子药物需要与卵白的催化位点或影响卵白功能的“口袋”相连系,而好多致病卵白缺乏这些位点。靶向卵白降解剂理论上能够经由与卵白上的任何角落相连系来激发对卵白的降解,是以被视为靶向“弗成成药”靶点的主要策略之一。

那么,这些构造奇特的分子在人体中的平安性若何?在人体中它们可以有效地降解靶点卵白么?在治疗疾病方面,它们又有什么样的示意?Arvinas和BMS发布的初步究竟起头对这些问题做出解答。

Arvinas公司的雄激素受体卵白降解疗法ARV-110



Arvinas公司斥地的ARV-110是一款靶向雄激素受体的卵白降解疗法。在一项1/2期临床试验中,总计22名患有去势抗击性前列腺癌(mCRPC)的患者接管了分歧剂量的ARV-110的治疗。这些患者已经接管过多种前期疗法的治疗,包罗enzalutamide和abiraterone等。

在22名患者中,20名患者的前列腺外观抗原(PSA)应答可以被评估,个中12名患者接管ARV-110的剂量跨越140 mg。在这12名患者中,两名患者的PSA水平降低跨越50%。值得一提的是,对患者轮回肿瘤DNA的剖析发现,12名患者中,5名患者携带的雄激素受体显现的基因突变导致它们无法和ARV-110相连系。2名PSA水平降低跨越50%的患者携带的雄激素受体可以与ARV-110连系。

▲接管剂量大于140 mg的ARV-110治疗的患者的PSA应答(图片起原:参考资料[3])

个中,一名患者的PSA水平与基线比拟降低97%,并且肿瘤体积与基线比拟缩小80%。他在接管治疗后,已经18周没有疾病进展。另一名患者的PSA水平降低74%,在数据截止时已经维持30周没有疾病进展(这名患者在基线时凭据RECIST尺度没有检测到病灶)。这两名患者的雄激素受体都携带着让他们对另外疗法发生耐药性的突变(T878A和H875Y)。

在平安性方面,在两名患者中发现ARV-110与rosuvastatin(ROS)的潜在药物互相感化。一名同时服用rosuvastatin的患者在接管剂量为280 mg的ARV-110治疗后显现4级剂量限制毒性和急性肾衰竭。第二名患者在接管70 mg ARV-110治疗后显现3级肝脏AST/ALT酶水平升高,住手使用rosuvastatin后症状消散。ARV-110在另外20名患者中示意出精巧的平安性和耐受性。今朝1/2期剂量递增试验已经禁止在服用rosuvastatin的患者顶用药,并索求420 mg的用药剂量,力争发如今2期临床试验中使用的最佳剂量。

百时美施贵宝公司的CRBN调节剂CC-92480



百时美施贵宝公司斥地的卵白降解疗法CC-92480源于治疗多发性骨髓瘤(MM)的获批疗法来那度胺(lenalidomide)。它和雷同物泊马度胺(pomalidomide)治疗MM的感化机制之一是经由与名为CRBN的E3泛素保持酶连系,导致它降解Ikaros和Aiolos等转录因子,从而达到免疫调节和抗肿瘤的结果。

研究人员以来那度胺为根蒂,设计出卵白降解能力更强的CC-92480。在体外细胞培育试验中,他们发现,降解剂降解Aiolos转录因子的能力越强,越可以敏捷导致多发性骨髓瘤细胞系的灭亡。

图片起原:参考资料[6]

在ASCO发布究竟的1期临床试验中,平均已经接管6种前期治疗的复发/难治性MM患者接管了分歧剂量和给药方案的CC-92480的治疗。这些患者已经接管过来那度胺、泊马度胺、以及抗CD38抗体等前期疗法的治疗。

试验究竟表明,在接管最佳给药方案的11名MM患者中,CC-92480达到54.4%的客观缓解率(ORR),个中包罗一名完全缓解(CR),一名很好的部门缓解(VGPR)。这一组的患者中,CC-92480在给药3小时之后,就可以将Aiolos的水平降低93%

进展和挑战



从在ASCO年会上发布的两款卵白降解剂的初步临床试验数据表明,卵白降解疗法在人体试验中首次展示出成功降解靶点卵白,而且改善患者症状的结果,为这一立异治疗模式从临床前研究转化莅临床期研究供应了“概念验证”。

固然理论上卵白降解疗法对药物与靶点之间连系位点的要求比传统小分子按捺剂更为宽松,然则斥地成功的卵白降解剂的要害仍然是需要找到可以与靶点卵白相连系的化合物。客岁Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述也将找到与卵白连系的化合物作为卵白降解疗法斥地需要战胜的主要挑战之一。Arvinas公司的临床试验究竟表明,雄激素受体中或者显现让它们无法与ARV-110连系的突变。若是想要治疗这些患者,需要斥地出新的卵白降解剂。Arvinas公司已经斥地出一款替代雄激素受体降解剂,今朝它在支撑IND申请的临床前研究阶段。

而携带特定突变的雄激素受体对ARV-110的降解感化更为敏感的视察供应了一个新的或者性,那就是经由对患者进行基因测序,找出潜在最适合这一卵白降解疗法的患者。

我们等候卵白降解剂在人体临床试验中获得的初步成功,可以激发这一范畴对卵白降解疗法的进一步优化,让它在将来施展出改变疾病治疗模式的力量。

参考资料:

[1] First-in-human phase I study of the novel CELMoD agent CC-92480 combined with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Retrieved May 31, 2020, from https://meetinglibrary.asco.org/record/186136/abstract

[2] Clinical data buoys protein degradation field. Retrieved May 31, 2020, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/oncology/Clinical-bouys-protein-degradation/98/web/2020/05

[3] ARV‐110 Phase ½, Dose Escalation: Interim Update. Retrieved May 31, 2020, from https://ir.arvinas.com/static-files/53b045f7-b4a3-4344-b995-912fc7169b62

[4] Arvinas Releases Updated Dose Escalation Data from Clinical Trial of PROTAC® Protein Degrader ARV-110 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Retrieved May 31, 2020, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-releases-updated-dose-escalation-clinical-trial

[5] CC-92480 Shows Encouraging Efficacy in First-in-Human Study for R/R Multiple Myeloma. Retrieved May 31, 2020, from https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2020/cc92480-shows-encouraging-efficacy-in-firstinhuman-study-for-rr-multiple-myeloma

[6] Hansen et al., (2020). Discovery of CRBN E3 Ligase Modulator CC-92480 for the Treatment of Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. J. Med. Chem, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01928


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导,请前去正规病院就诊。


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