从分子到临床,抗心衰 First-in-class 新药 Vericiguat III 期获成功 | ACC 20「药」闻解读

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美国东部时间 3 月 28 日上午,在 ACC.20/WCC 收集在线发布大会上发布了第一项专门针对慢性心衰恶化的大型全球研究——VICTORIA 研究的具体究竟:在结合心衰尺度治疗时,Vericiguat 可显著降低近期显现心衰恶化事件的慢性射血分数降低的心力弱竭(HFrEF) 患者的心衰住院和心血管灭亡的复合终点风险。该研究文章全文同步在《新英格兰医学杂志》揭橥,同时《轮回杂志》揭橥了研究述评。

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对于 HFrEF 这一患者人群,尽管治疗手段的提高在必然水平上降低了灭亡率和发病率,但这些患者的预后仍然较差。此外,心衰所导致的频频住院和频仍发生也预示着生活质量的下降和预后的恶化,是以亟需新的药物治疗来打破这一局势。VICTORIA 研究是第一项在近期显现心衰恶化事件的慢性心衰患者的大型全球临床研究,索求了新型药物 Vericiguat 对此型心衰患者的影响,有望开发现有的心衰治疗新款式。




聚焦 NO-sGC-cGMP 旌旗通路,抗心衰新药 sGC 感动剂 Vericiguat III 期获成功











临床前和临床研究已经表明,NO-sGC-cGMP 旌旗通路是慢性心衰恶化、心衰治疗的潜在靶点。在生理前提下,该旌旗通路是心肌力学、心脏功能和血管内皮功能的要害调节通路。临床上已采用的治疗药物有机硝酸盐或其他 NO 供体药物(可以在体内释放出 NO 而具有生理活性的药物),然则因为这些药物感化时间短,会发生耐药性,以及 NO 会与很多生物分子发生非特异性的互相感化,都使得吸入 NO 及服用 NO 供体药物不适合作为治疗心衰的历久疗法。

首创(first-in-class)新药 Vericiguat 是一种半衰期较长的 sGC 刺激剂,临床前和临床研究表明,基于其直接血管舒张特征,以及靶向心肌的顺应性,舒张功能,内皮功能以改善血管调节,心室-动脉等特征,且平安性及耐受性精巧,非常适合作为 HF 药物治疗新靶点 [1]。 

此次 2020 年 ACC 会议上发布的 III 期 VICTORIA 研究 [2] 是一项多国际中心、平行、双盲的随机抚慰剂对照研究,由加拿大 VIGOUR 中心和杜克临床研究所合作开展,在欧洲、日本、中国和美国等 42 个国度和区域的 600 多个中心进行。共纳入了 5050 例 HFrEF 患者,按照 1:1 比例将患者随机分为两组,在结合心衰尺度治疗配景下,离别赐与 Vericiguat 和抚慰剂治疗。旨在评估于尺度治疗配景下,Vericiguat 是否可降低 HFrEF 患者心衰住院或心血管灭亡的发生。


图 1. VICTORIA 研究设计 [2]


Vericiguat 可显著降低心衰住院风险


究竟显露,与抚慰剂比拟,Vericiguat 可显著降低心血管灭亡心衰住院的复合终点(首要终点)风险(HR 0.90,95% CI 0.82-0.98,P = 0.019)(图 2),以及心衰住院风险(HR 0.90,95% CI 0.81–1.00,P = 0.048)(图 3A);心血管灭亡风险呈下降趋势(图 3B)。次要终点里显著降低了全因灭亡和心衰住院的复合终点发生率(HR 0.90,95% CI 0.83-0.98,P = 0.021)(图 4)。


图 2. 心血管灭亡和心衰住院的复合终点终局(首要终点)


图 3. 心血管灭亡风险终局(A)和心衰住院风险终局(B)(次要终点)


图 4. 全因灭亡和心衰住院复合终点终局(次要终点)


Vericiguat 平安性及耐受性精巧


平安性数据显露,与抚慰剂组比拟,Vericiguat 组患者症状性低血压发生率略高,整体不良事件发生率两组无显著差别,且 Vericiguat 组在肾功能与电解质方面无不良事件发生;在 12 个月时,有 89.2% 的患者接管了 10 mg 治疗方针剂量,在高归并症人群中仍然有很好的耐受性,由此可见,Vericiguat 10 mg,每日 1 次,平安性及耐受性精巧。


「起跑线」分歧,VICTORIA 研究与其他抗心衰新药研究带来的临床启迪若何解读?











近 20 年间,有很多针对心衰的临床研究究竟陆续发布(图 5),包罗 2007 年以来核准了两种抗心衰的新药,更多药物的显现毋庸置疑给 HFrEF 患者带来了更多获益,也带来了更多的选择。VICTORIA 研究与既往 HFrEF 的大型研究采用了根基一致的研究终点,但在络续增加的配景治疗根蒂上,取得了同样的改善心衰预后的究竟。


图 5. 近 20 年间,有很多针对心衰的临床研究究竟陆续发布(摘自 McMurray JJ. Eur Heart J. 2015;36(48):3467-70.)

评估临床研究,对照主要的一点是研究入组的患者基线情形差别。分歧研究纳入的随机分组的患者状况若何,可否代表目前临床实践中遍及存在的 HFrEF 患者?是以,经由对照近期二项 HFrEF 研究,能够加倍深入认识 Vericiguat 治疗的获益-风险,为临床治疗慢性心衰患者供应新的思虑偏向和治疗策略。

 三项研究各自偏重分歧的基耳目群:凭据研究药物分歧的治疗靶点和药理学特点,设计了分歧的入选尺度,是以施展出分歧基线特点和各自偏重的临床获益人群。

PARADIGM-HF 研究中,纳入了 8442 例 NYHA 心功能 II~IV 级、LVEF<40%(在试验 1 年后被点窜为 ≤ 35%) 的 HFrEF 患者,所有患者都接管了不乱剂量的 β 受体阻断剂和 ACEI(或 ARB)至少 4 周,随机接管沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利治疗,研究显露,与依那普利比拟,沙库巴曲缬沙坦钠可降低心血管灭亡和心衰住院的复合终点。

DAPA-HF 研究 [4] 是继 PARADIGM-HF 研究 5 年后,同样获得降低心衰患者心血管灭亡和心衰再住院复合终点的随机临床研究。入选了 4744 例 NYHA 心功能 II~IV 级、LVEF<40% 的 HFrEF 患者。DAPA‐HF 研究证实达格列净 10 mg,1 次/d,可显著降低 HFrEF 患者的首要终点事件发生率。

基线特征——VICTORIA 研究的患者基线特征显露纳入了非常高风险(「very high-risk」)的心衰患者


表 1. 近期三项针对 HFrEF 患者的研究的基线特征对照


如表1 所示 VICTORIA 研究、DAPA-HF 研究和 PARADIGM-HF 研究入排尺度以及所入组患者在岁数、NT-pro BNP、NYHA III-IV、6 个月心里衰住院率、eGFR 等基线特征方面是有差别的。


与 PARADIGM-HF 研究和 DAPA-HF 研究的患者比拟,VICTORIA 研究:

● 患者平均岁数更大;

● 房颤和糖尿病患者比例更高:VICTORIA 研究两类患者的比例离别为 45.0%,47.10%, DAPA-HF 研究、PARADIGM-HF 研究的患者中房颤患者比例为(38.6% vs 36.2%),糖尿病患者的比例为(41.8% vs 34.7%);

● LVEF 功能更差,NYHA III 和 IV 的患者比例更高;

● NT-pro BNP 的平均水平更高(NT-pro BNP 是反映左心室功能的敏感指标,且能评估心衰患者的预后);

● 6 个月心里衰再住院率更高;

eGFR <30 ml/min/1.73 m2 的患者占 10.2%,eGFR<60 ml/min/1.73 m2 的患者比例更高,而 PARADIGM-HF 和 DAPA-HF 研究则清扫<30 mL/min/1.73m2 的患者以及在筛选和随机分组时代 eGFR 降低跨越 35% 的患者。


❷ 视察到充沛多的临床硬终点事件数——VICTORIA 研究所需随访时间更短,视察到的事件数最多,心衰水平更为严重。

这三项研究均为终点事件驱动(event driven)的临床研究,研究的完结前提为视察到充沛多的临床硬终点事件数量。VICTORIA 研究的首要终点在中位随访 10.8 个月时就达到了预设事件的发生数,比拟较 DAPA-HF 研究的中位随访 18.2 个月,PARADIGM 研究的中位随访 27 个月,这也反映了 VICTORIA 研究人群的心衰严重更为凸起(表 2)。

表 2. 三项研究中位随访时间及视察到的对照组事件率情形

VICTORIA 研究患者基线水平较同类研究更差,在这类患者中,Vericiguat 实现了治疗有效的同时,又展现出了超出预期的平安性和耐受性,这一究竟令人鼓舞,同时也增加了临床大夫的用药决心,有望为慢性心衰患者带来治疗新进展,稀奇是近期发生过心衰恶化事件的患者,Vericiguat 施展了非常主要的感化。

总之,VICTORIA 入组了大量已接管了最佳尺度治疗的慢性 HFrEF 患者,包含了近期内显现过恶性心衰事件的高危如人群,入组患者基线水平更差。与近期的几项大型 HFrEF 研究比拟,该类患者发生心血管灭亡及心衰再住院的风险更高。这类心衰患者在全球局限内数量宏大,而且有更多未被知足的治疗需求。VICTORIA 研究的成功强有力切实立了 Vericiguat 在 HFrEF 治疗中的感化,证实了其在治疗包含了近期发生心衰恶化事件的慢性 HFrEF 患者中切实切地位,为心衰患者的多靶点药物结合治疗策略供应了新的手段和选择。

专家介绍


张宇辉 传授

主任医师、博士生导师、FESC


中国医学科学院阜外病院心力弱竭中心、心衰重症监护病房副主任,国度心血管病专家委员会意力弱竭专业委员会秘书长,中华医学会意血管病分会意力弱竭学组副组长,中国医师协会意力弱竭专业委员会总干事,国度心力弱竭医联体和中国心力弱竭质控项目秘书长。中国医师协会意血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会常委,中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委,中国老年学会和老年医学学会肿瘤心脏病专家委员会副主委。中国国际心力弱竭大会(CIHFC)秘书长。


JACC: CardioOncology 国际编委。中华心力弱竭和心肌病杂志编纂部主任和副主编。慢性和急性心力弱竭下层诊疗指南 2019 通信作者之一。荣获 2019「国之名医·青年新锐」声誉称号。作为 VICTORIA 研究的阜外病院PI并为全国协调工作的首要负责人之一。



参考文献:

1.Tolppanen H; Ponikowski P. sGC Stimulators and Activators. International Cardiovascular Forum Journal, [S.l.], v. 18, oct. 2019. ISSN 24093424. Available at: <http://icfjournal.org/index.php/icfj/article/view/609>.
2.Armstrong PW, et al. The VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) Trial. ACC 2020. Oral Presentations. 402-08
3.McMurray JJ, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
4.McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
5.Pieske B, et al. Baseline features of the VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) trial. Eur J Heart Fail. 2019;21(12):1596-1604.


责任编纂:刘晔、庞芬

封面图起原:站酷海洛

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