新冠肺炎治疗——如何阻断「炎症因子风暴」?

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引言

1 月 25 日,国际顶尖医学期刊《柳叶刀》在线揭橥有关新型冠状病毒的两篇论文 [1-2],结论显露:在首批确诊的 2019-nCoV(新定名:SARS-CoV-2)重症传染者里面,大量的患者显现了「细胞因子风暴」。细胞因子风暴,也称为炎症风暴,是指机体传染微生物后引起体液中多种细胞因子,如 TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ 等敏捷大量发生的现象,是引起病毒性传染患者发生急性呼吸拮据综合症和多器官衰竭的主要原因。浩瀚介入新冠肺炎重症患者救治的专家都不约而同的存眷到了细胞因子风暴现象,细胞因子风暴的发生与病毒传染重症化和致死有亲切关系。在针对新型冠状病毒传染患者的治疗中,除依据国度卫健委正式发布承认的抗病毒治疗方案外,临床大夫应亲切存眷细胞因子风暴带来的伟大冲击,这对于重症患者的治疗、降低病死率具有重大意义。

图 1:传染性疾病中「细胞因子风暴」机制示意图


01、新冠肺炎治疗使用糖皮质激素需要权衡利弊得失


中国免疫学会的专家指出 [3]:患者一经显现细胞因子风暴和全身炎症回响综合征(SIRS),应武断接纳响应的治疗手段;可参考的治疗法子包罗:

抗休克治疗;
❷ 支撑和对症治疗;
 按捺过多的免疫细胞活化和细胞因子发生:临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗。
❹ 抗体中和细胞因子风暴。


皮质类固醇(糖皮质激素)曾被普遍用于严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)治疗,但世界卫生组织在 2020 年 1 月 28 日发布的最新版针对新型冠状病毒的临床指南 [4] 中建议,除非尚有解说,建议不要对新冠病毒传染者使用皮质类固醇。2 月 7 日,世界卫生组织的新冠病毒临床护理委员会成员 J Kenneth Baillie 博士与他的同事在《柳叶刀》上揭橥题为「临床不支撑糖皮质激素治疗新型冠状病毒造成的肺伤害」的谈论文章 [5],文章对比了新冠病毒与其他雷同疾病采用皮质类固醇治疗的临床数据,发现没有临床数据表明,皮质类固醇对 SARS、MERS 等病毒引起的呼吸道传染治疗有益。在 SARS 和 MERS 传染的肺组织学搜检中都显露出炎症和严重急性呼吸综合症(ARDS),这是由宿主免疫回响引起的。而皮质类固醇固然可按捺肺部炎症、但也按捺了免疫回响和人体免疫系统对于病毒的消灭感化。是以,研究者建议在今朝的新型冠状病毒治疗中,应避免使用皮质类固醇,认为类固醇对患者几乎没有优点,并且弊大于利。

值得小心的是,2003 年 SARS 非典疫情发生之时,在全无经验的情形下,糖皮质激素被大量用于非典紧要治疗。诸多患者痊愈后显现股骨头坏死,以及肺部功能障碍,并且因为糖皮质激素按捺了人体自身的免疫消灭感化,在传染 SARS 后长达三周的服药人群中仍存在这种病毒 [5,6]


02、重症患者救治需对峙周全视察和治疗,珍爱脏器功能

今朝正随国度医疗队在武汉同济病院中法新城院区开展重症患者救治的,北京大学人民病院重症医学科主任安友仲传授,在接管媒体采访时指出:从临床实践看,新冠病毒不光会对患者的肺部造成伤害,跟着病情显现进展,还会累及患者全身多个组织和器官,「这种病毒传染除了对肺部的入侵,还会入侵胃肠道、心脏、血管等组织和器官,患者粪便中检出病毒核酸,心肌酶计数升高,凝血因子杂乱,这些现象都能够证实全身性损害的发生」 [7]

友仲传授稀奇提醒 [7]:病情相对较重的新冠肺炎患者的临床治疗,应留意对患者整体情形的视察,而不是只存眷一个器官或许一种病症。「回首此前病区收治的约 50 例患者的治疗情形,绝大部门患者的生命体征越来越趋于平稳,就得益于这种周全视察和治疗的理念」。基于此,专家透露,尽管我们把这种疾病定名为新冠肺炎,但它更应该被作为一种新冠病毒激发的全身性传染和炎症回响来熟悉。是以,对于这种新型冠状病毒传染必然要留意生命体征和多器官功能的监测与评估,这也是偏重多器官功能监测评估与支撑治疗的重症医学成为此次战「疫」主要力量的原因之一。


03、匹敌炎症因子风暴珍爱脏器功能,需小心不良事件

经由临床视察,2019-新型冠状病毒传染重症患者显现了 IL-6,TNF-a,IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高,具有细胞因子风暴的特征 [6]。针对今朝的新型冠状病毒传染,我国医疗团队正在临床一线全力救治患者,临床科研专家们也在日夜奋战着,盼望早日筛选出疗效好、特异性强、副感化小的抗新型冠状病毒药物。

乌司他丁是体内自然的抗炎物质,经由按捺炎症介质的发生和释放,珍爱血管内皮,改善毛细血管通透性、组织低灌注和微轮回,珍爱脏器功能,有效降低急性传染患者的 28 天灭亡率,临床上普遍应用于胰腺炎、急性轮回衰竭及脓毒症休克的治疗和急救 [8];乌司他丁可降低 TNF-α、IL-6、 IFN-γ 等促炎因子的水平,同时提高抗炎因子 IL-10 水平 [8],促进人体的促炎和抗炎回响均衡,减轻过度活跃的免疫应答,休止炎症回响的恶性轮回激发的「炎症因子风暴」,从而阻断 SIRS 向 MODS 的进一步成长,珍爱机体脏器的功能 [9]

动物研究表明乌司他丁的抗炎功能具有剂量依靠性,大剂量乌司他丁的抗炎结果与激素相当 [10]但乌司他丁不会按捺免疫功能,也极小或者引起股骨头坏死等后遗症。乌司他丁在中国健康成年受试者中的耐受性研究 [11] 究竟显露:乌司他丁一日多次给药,在 240 万 U/日和 360 万 U/日,无不良事件显现;给药剂量在 480 万 U/日给药后,平安性较好,不良事件除了与药物或者有关的轻度腹泻,受试者均可耐受。另一篇乌司他丁在健康受试者的剂量爬坡的耐受性研究 [12]  究竟显露:单次给药最大单剂量 30 万~800 万单元单子平安性和耐受性精巧,单次最大耐受剂量 800 万单元单子,依然无严重不良事件发生。


04、匹敌新冠肺炎各地出台治疗方案与应对策略


新冠病毒传染疫情发生今后,各地卫健委出台了新冠肺炎的治疗方案。个中,为增强新型冠状病毒传染的肺炎重型、危重型患者临床救治工作,湖南省重症医学质量掌握中心组织专家草拟了《湖南省重型、危重型新型冠状病毒传染的肺炎治疗方案(试行第一版)》[13] 个中在掌握炎症风暴和免疫疗养的治疗中,当患者存在严重炎症回响时,「治疗方案」介绍静脉打针乌司他丁按捺炎症回响

2 月 2 日,四川省关于抗击新型冠状病毒肺炎疫情的社情民意信息列表中,省直社员谭正怀建议将乌司他丁试用于新型冠状病毒肺炎中、重度患者治疗,已被省政协采用并报送全国政协 [14]

2 月 9 日,北美华人医师联盟等协会邀请华科武汉同济医学院从属协和病院一线传染科医师童巧霞传授,分享新型冠状病毒临床治疗心得,几位美国重症临床专业人士分享了在美国治理治疗 ARDS(急性呼吸拮据综合症)的药物选择:关于药物组合,武汉协和病院给病人用的最多的药物中包含乌司他丁;关于炎症风暴,美国呼吸科同仁认为激素对最后阶段的炎症风暴或者无效 [15]

2 月 10 日,遵义医科大学从属病院重症医学傅小云主任,支援湖北抗击新冠肺炎 15 天后对新冠肺炎的治疗策略做了总结,策略之一「均衡保稳态」,免疫疗养治疗,介绍使用乌司他丁来维持器官功能稳态与内情况稳态 [16]

综上所述,乌司他丁可经由休止「细胞因子风暴」,施展珍爱脏器功能、维持内情况稳态的感化,从而阻断全身的炎症回响向多器官功能障碍综合征的进一步成长,同时又没有大剂量糖皮质激素带来的严重并发症。

文章内容仅供医疗专业人士阅读

编纂 | 赵斜阳
题图 | 站酷海洛
投稿 | liuyumeng1@dxy.cn

参考文献(上下滑动查察)

[1] Chen NS, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study, Lancet, 2020.

[2] Huang CL, Wang YM, Li XW, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China, Lancet, 2020.

[3]  细胞因子风暴:重症新冠病毒传染的治疗靶点?中国免疫学会,2020 年 2 月 6 日,

http://www.csi.org.cn/article/content/view?id = 1006

[4] WHO Interim guidance 28 January 2020.Clinical management of severe acute respiratory infection when novelcoronavirus (2019-nCoV) infection is suspected. (WHO/nCoV/Clinical/2020.2
[5] Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; published online Feb 7.

[6] 李玉明, 王世鑫, 高宏生等. 严重急性呼吸综合征患者康复期股骨头缺血性坏死和骨质疏松的影响身分 [J]. 中华医学杂志,2004,16:1348-1353

[7] 看起来好好的工资何才过一天就倏忽离世?三位专家都提到「炎症风暴」,都是快报,2020 年 2 月 7 日

https://hzdaily.hangzhou.com.cn/dskb/2020/02/07/article_detail_2_20200207A011.html

[8] 陶广华, 张随随, 等. 乌司他丁的药理感化机制及临床应用进展 [J], 中国药房,2017,28 (35):5020-5023

[9] 中国医师协会急诊医师分会, 中国急诊传染性休克临床实践指南 [J], 中华急诊医学杂志,2016,25(3):274-287

[10] 付清. 乌司他丁和糖皮质激素对脓毒症大鼠抗炎感化的对照 [D]. 河北: 河北医科大学,2012

[11] 刘阳, 王茜, 等. 乌司他丁在中国健康成年受试者中的耐受性研究 [J]. 中国临床药理学杂志 ,2015 年,11(203):2111-2113

[12]Qian Chen, Chaoying Hu, Ye Liu,etal.Safety and tolerability of high-dose ulinastatin after 2-hour intravenous infusion in adult healthy Chinese volunteers: A randomized, double-blind, placebo-controlled, ascendingdosestudy.PLOS ONE, May 11, 2017

[13]  湖南省卫生健康委医政医管处关于转发《湖南省重型、危重型新型冠状病毒传染的肺炎治疗方案(试行第一版)》的通知,湘卫医政医管处私函〔2020〕33 号

[14] 四川九三联袂抗击疫情纪实(三),九三学社四川省委员会 ,2020 年 2 月 2 日, http://93sc.gov.cn/wwwroot/ZhuantiView.aspx?id = 5942 

[15] 武汉协和病院一线传染科童巧霞传授:《新型冠状病毒药物治疗》讲座记录,微信公家号:美国医人,2020 年 2 月 11 日

[16] 蜻蜓队长(遵义医科大学从属病院重症医学,傅小云主任),来鄂 15 天后对 NCP 的思虑,QQ 空间,2020 年 2 月 11 日


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