早读 | 专家观点—针对ACE2开发新药,能否降低新冠状病毒感染?

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新型冠状病毒传染人体需要与宿主细胞表达的受体连系,固然病毒入侵人体或者有多种分歧体式,但经由呼吸道入侵肺部并激发重症肺炎仍是其致病最首要模式。肺泡内又有I型II型两类肺泡上皮细胞及伴行的血管内皮细胞,还有包罗巨噬细胞在内的各类免疫细胞等。任何一类细胞理论上均或者成为冠状病毒传染的靶细胞。 [转载出处:www.pp00.com]

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ACE2和它的心血管功能



血管重要素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)在2000年作为第一个被报道的ACE同源物起头为世人所知。ACE2与ACE均属于肾素-血管重要素系统(RAS),但ACE2中还具有一个特异的collectrin构造域。ACE2是一种金属卵白酶,全长805个 氨基酸,包罗17个氨基酸构成的N端旌旗肽序列和一个C 端膜锚定区。


ACE2和ACE的感化纷歧样,并不是激活RAS,反而是这个系统刹车。当AngI由ACE转化成强效血管收缩剂AngII时,ACE2可裂解Ang I,发生推想为无活性的血管重要素1-9肽,然后能够经由ACE或其他肽酶转化为血管扩张肽Ang1-7。另一方面,ACE2可将AngⅡ水解成Ang(1-7),水解AngII的效率大于其水解AngI的效率的400倍,解说ACE2首要经由水解AngⅡ这一途径生成Ang(1-7)。Ang(1-7)经由感化于Mas受体,起到舒张血管、抗增生、抗氧化应激的心血管珍爱感化。在生物体内,ACE/AngⅡ/AT1R轴和ACE2/Ang(1-7)/MAS轴互相制衡,既填补不足,又防止过犹不及。

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      冠状病毒的细胞外观受体是ACE2   


ACE2不光在心血管系统中施展了主要的功能,并且作为冠状病毒入胞的受体在肺部疾病中施展了必然感化。2003年,ACE2已被判定为重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome)冠状病毒(SARS-CoV )的主要功能性受体。此外,ACE2照样人CoV-NL63冠状病毒的受体。ACE2平日定位于上皮细胞的腔面,这与ACE相反,ACE似乎平均分布在极化细胞的顶膜和基底外侧膜之间。而当SARS冠状病毒经由表达ACE2的细胞腔面进行传染时,其传染效力提高10倍。


武汉新型冠状病毒固然换掉了4个要害卵白,然则与人ACE2的亲和力照样很强。2020年1月21日,上海巴斯德研究所研究人员经由对2019-nCoV S-卵白构造的模型剖析,率先推想2019-nCoV与SARS-nCoV一般,经由S-卵白与人细胞外观ACE2受体的介导感化进行入侵,来传染人的呼吸道上皮细胞。经研究证实,在角膜和结膜组织中存在 ACE2的表达,但表达量较心、肺组织细胞要少。理论上这些部位都是冠状病毒的潜在传染靶点。据以前报道,ACE2作为完整分子和/或其跨膜区在传染时与非典病毒外壳一路被内化,此内吞感化对病毒传染至关主要。


1月26日,上海同济大学医学院的左为团队在bioRxiv平台揭橥文章,剖析发现83%的表达ACE2的细胞是II型肺泡上皮细胞(AT2),大约占所有AT2细胞的1.4%摆布。ACE2受体的表达首要集中在肺内一小群II型肺泡上皮细胞(AT2)上。更为主要的是在那些表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里面,有几十个基因的表达表达水平显著升高,它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。另一个发现是独一一例亚裔(男性)标本的ACE2阳性细胞的比例为2.5%,远高于非洲裔和碧眼儿(仅为0.47%),提醒亚裔是新型冠状病毒的易动人群,但因为样本量较小仅为8例,有待更大规模的人群数据来进一步验证。


左为传授在接管《新民晚报》采访时透露,这项研究仍有好多不足,仍需更多数据和实验进行验证,“今朝固然各类证据均指向ACE2是新型冠状病毒的受体,但还有待动物实验的进一步证实,稀奇是经由ACE2敲除实验来证实其对于病毒传染是必需的。”

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      新型冠状病毒传染了高血压患者,

后果更严重吗?

  

国内最初死于新型冠状病毒传染的40例资估中,有23例(57.5%)说起了既往病史,个中60.9%归并有高血压。这与17年前 SARS雷同,北京市疾病掌握中心对 SARS 灭亡病例进行剖析发现,70.9%的患者归并多种根蒂疾病,个中高血压也是常见归并症之一。

以往研究表明,当SARS-CoV病毒进入人体后,它首先与ACE2连系,导致卵白质降解,ACE2的数量削减,机体从而遭到损坏,肺部受到伤害,引起肺功能衰竭。相关研究表明,在高血压患者中也发现ACE2的表达量降低,是以ACE2降血压的能力下降。高血压患者自己就有ACE2表达量降低,若是受到新型冠状病毒传染就或者会激发更为严重的肺衰竭。

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     ACE按捺剂对新冠病毒传染是否有效呢? 


  

为了评估ACE按捺剂和他汀类药物对病毒性肺炎插管率和灭亡率的影响。德克萨斯州研究人员在2018年揭橥的一篇论文中顾性剖析了539例病毒性肺炎患者。究竟发现入院前赐与ACEI和他汀类药物不克降低病毒性肺炎患者的灭亡率和插管率,但院内持续赐与又能降低灭亡率和插管率。病毒性肺炎患者的致病病毒包罗鼻病毒、甲型流感病毒、肺病毒、呼吸道合胞病毒、乙型流感病毒、腺病毒和副流感病毒,并不是冠状病毒。是以,更正确的说,ACEI和他汀类药物或者对非冠状病毒引起的病毒性肺炎有必然的临床疗效。

SARS冠状病毒传染后小鼠ACE2表达下调,而ACE的表达没有显着改变,提醒SARS冠状病毒或者经由下调ACE2导致肺功能伤害。固然ACE按捺剂或AT1受体阻滞剂对RAS的按捺感化会上调ACE2mRNA的表达,但各类ACE按捺剂,如卡托普利和赖诺普利并不影响ACE2的活性。


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     ACE2与新药斥地 


  

ACE2对ACE的反调节轴促使研究人员考虑ACE2对动物模型心血管疾病的或者影响。经由基因治疗或重组卵白进行ACE2治疗的确改善了高血压、动脉粥样硬化和肾脏疾病。基于电子构象的药物筛选确定了两种ACE2激活剂化合物(xanthenone和resorcinolnaphthalein),均可中度增加ACE2活性。然而,尚不清楚这些化合物的特异性。


在SARS Spike卵白连系的ACE2的构造中,ACE2的催化活性位点没有被SARS Spike卵白阻断。是以,ACE2作为SARS 受体施展感化,与其肽酶活性无关。此次新冠状病毒的传染途径与之雷同,也是病毒Spike卵白借由ACE2进入细胞。


ACE2的表达分布水平与病毒冲击是纷歧致的,如心脏高表达ACE2却没有星散到SARS-CoV,提醒病毒传染或者还需要其他受体或辅助因子。不光如斯,在胃肠道及肾脏组织中ACE2 的表达水平较高,但在这些器官并未见显着病变,机制尚不清楚。此外,ACE2 基因的多态性与SARS 病变严重水平无关。

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    重组ACE2 


  

ACE2既是SARS-CoV传染的一种必需受体,但也是抗击SARS-CoV致死性肺衰竭的一种珍爱性分子。ACE2介导的Ang II降解对于肺珍爱免受非典型肺炎发病机制的影响仍然很主要。换句话说,SARS选择了具有作为肺珍爱感化的ACE2作为受体,让针对ACE2的靶向治疗进退失据。


在急性肺伤害的动物模型中,血管重要素转化酶、Ang II和AT1受体作为肺伤害促进因子施展感化,而ACE2则对Ang II水平的负调节,并对肺伤害有珍爱感化。行使重组的ACE2可有效治疗小鼠急性肺功能衰竭,并可经由调节ACE2通路消弭SARS卵白引起的肺伤害效应。在其他肺伤害模型中,如博莱霉素诱导的肺纤维化和monocrotaline诱导的肺动脉高压,ACE2比来已被证实可防止慢性肺伤害、纤维化和肺血管收缩。这些究竟表明,ACE2可作为慢性肺疾病和急性肺伤害的全新治疗手段,重组ACE2卵白或AT1受体阻滞剂对肺部疾病的疗效应在临床长进一步磨练。


SARS病毒的S1亚基包含一个与ACE2卵白有着高亲和性的受体连系区域(RBD),负责识别细胞的受体。现有的研究表明新型冠状病毒亦含有该受体连系区域,用于与ACE2卵白的连系及后续的细胞膜融合。德克萨斯州 A&M 药物研发中心的研究人员认为,在已构建大环多肽文库的根蒂上,筛选新型冠状病毒RBD区域和ACE2的同源多肽及其鸡尾酒疗法用于按捺RBD-ACE2互相感化以防止传染或者是一快速治疗方案。

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 ACE2 的抗体


  

既然ACE2是此次新型冠状病毒传染的要害分子,潜在的ACE2连系剂就有望成为新型冠状病毒传染的治疗药物。ACE2按捺剂是否或者对降低nCov传染或者性有正面影响?ACE2按捺剂是酶功能按捺,nCov传染是nCov与ACE2受体连系,两者机制纷歧样。


2019武汉新冠状病毒与SARS冠状病毒的S抗原在受体接合区域(RBD)上存在潜在交叉回响表位。最为主要的是,个中一处与人ACE2受体连系位点慎密邻接。是以,针对该表位区域研发抗体,空间位阻效应或者阻断病毒与ACE2受体的连系,有望起到病毒传染珍爱感化。


1月25日,北京大学根蒂医学院的王月丹和初明团队,在得知ACE2是或者的受体之后,用人工智能药物筛选系统,对市面上4100余种药物进行了筛选,发现常用药物沐舒坦等或者是靶向ACE2的治疗药物。此外,据报道深圳已启动艾滋病药物用于新型肺炎治疗的临床研究。


无论若何,进展科学家和大夫在治疗新型冠状病毒传染上早日取得实质性的进展。

END


本文起原:鲁原心论坛

作者介绍:


陈鲁原

广东省人民病院心内科

广东省心血管疾病研究所


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