脑深部电刺激治疗难治性抑郁:2019新进展 | 文献述评

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作者:张陈诚(医师),孙伯民(主任医师),上海交通大学医学院从属瑞金病院功能神经外科


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脑深部电刺激术(或称为「脑起搏器」,Deep Brain Stimulation, DBS)是一种经由神经外科手术,在大脑深处植入电极后发放电脉冲刺激,以施展掌握疾病症状感化的神经调控疗法。

今朝,DBS已获美国食品和药物治理局(FDA)的核准,用于治疗原发性震颤、帕金森病、肌张力障碍、难治性癫痫和强逼症(人道主义宽免核准)。手术成败的要害在于适应证的选择(疾病症状)、刺激靶点(剖解功能)及刺激参数(功能调节)。难治性抑郁是今朝DBS试验性适应证中索求最多的精神疾病。


难治性抑郁的DBS临床试验始于2005年,靶点为胼胝体下扣带白质(Brodmann Area 25/subcallosal cingulate, SCC),多伦多大学的神经内科传授Helen Mayberg和神经外科传授Andres Lozano在6例患者中视察到明确的临床获益[1]。随后的小型开放试验也视察到了雷同的精巧究竟。

尽管这些开放试验究竟令人鼓舞,但随后的一项多中心随机试验(BROADEN)因为在6个月的首要视察时间点上抗抑郁回响指标缺乏显著的统计学差别而提前完结。然而,该试验18个月和24个月时的开放性视察究竟显露有效率接近50%[2],表明治疗结果会跟着时间的推移而增加并持续。

与此同时,另一项由克利夫兰医学中心、哈佛大学麻省总病院、布朗大学等介入的以腹侧内囊/腹侧纹状体为靶点的DBS研究中,研究者也未能在既定的对照期内视察到真假刺激组的差别[3]。直到2017年,揭橥于JAMA Psychiatry、来自阿姆斯特丹大学Damiaan Denys传授的研究证实,难治性抑郁患者症状的改善是因为内囊前肢电刺激效应而非抚慰剂效应[4]
  
抑郁症DBS中分歧靶点索求
(引自Underwood E., 2013[5]

2019年列国研究者缔造了多项抑郁症DBS研究新证据,现总结如下:

  • 胼胝体下扣带白质(SCC)的4-8年随访和长短脉宽RCT对照


  • 内囊前肢电刺激的2年随访


  • 内侧前脑束DBS的RCT试验


  • 缰核DBS治疗双相感情障碍的案例申报



自2005年以来,已有浩瀚研究对SCC DBS治疗难治性抑郁症进行了索求。2019年11月揭橥在Am J Psychiatry的一项研究中,针对传统治疗(如药物治疗、电休克疗法、经颅磁刺激术)复发率高的局限性,作者采用开放性视察的历久随访(4-8年)设计,纳入对传统疗法无响应的严重抑郁患者,发现SCC DBS有历久的强效抗抑郁作[6]

具体而言,该研究共纳入28名患者(包罗20名重度抑郁症患者和8名双相感情障碍患者),随访长达4至8年。所有入组患者都相符重度抑郁障碍或双相感情障碍II型诊断尺度(DSM-IV),入组时处于至少持续12个月的抑郁发生中,且对至少四种抗抑郁药治疗、心理治疗和电休克治疗无回响。所有入组患者均在埃默里大学医学院接管了SCC DBS手术,由统一外科大夫使用沟通设备完成。
 
本项研究究竟显露,SCC DBS在难治性抑郁患者中有较高的平安性和精巧的耐受性。在8年随访过程中,作者未视察到严重的急性或慢性刺激的副感化。医疗或手术并发症的发生率与其他适应证研究中视察到的发生率一致,且未视察到自杀事件。入组患者对SCC DBS的有效率和治愈率离别维持在≥50%和≥30%。75%的患者在治疗时代达到有效尺度,个中21%的患者从第1年起头即示意出对SCC DBS的持续回响。28名入组患者中,有14名完成了至少8年的随访,11名完成了至少4年的随访,3名在8年之前退出研究。

跨越8年的随访期内,SCC DBS为大多数入组患者带来了强烈而持续的抗抑郁疗效。SCC DBS治疗难治性抑郁的历久平安性和持续有效性在该项研究中获得证实。鉴于难治性抑郁的易复发性,DBS最主要的优势在于其历久持续的刺激感化;DBS历久维持抗抑郁药物回响和预防复发,是难治性抑郁治疗理念的主要提高。


2019年12月揭橥在Lancet Psychiatry的一项研究则索求了SCC DBS治疗难治性抑郁的最佳治疗刺激参数[7]。该研究首先总结了文献中最常用的三种刺激模式:1) 短脉宽(60-90μs)和低电压(0–4V);2) 短脉宽(60–90μs)和高电压(5-10V);3) 长脉宽(120-450μs)和低电压(0-4V)。前期研究提醒,长脉宽刺激或者比短脉宽刺激的抗抑郁结果更好。

该研究采用单中心(加拿大卡尔加里大学)、双盲、先平行对照后交叉对照设计,纳入尺度为治疗1年以上无效、HDRS-17≥20分的抑郁症患者,对照长脉宽和短脉宽双侧SCC DBS刺激的平安性和有效性。药物治疗在研究时代不做调整,交叉双盲竣事后进行认知行为治疗(CBT)。

该研究最终纳入22名患者,个中10名被随机分派至长脉宽组,其余12名则纳入短脉宽组。研究进行至6月时,两组中的无效有效者则交叉入组。究竟显露,在6个月和12个月时离别有10名(45%)和11名(50%)患者达到有效尺度,个中短脉宽组与长脉宽组平安性相似,两组患者的有效率未见显着不同,但长脉宽组中部门有效者更多,无效者更少。亚组剖析提醒,年青年头患者对SCC DBS刺激的回响更好,长病程(>10年)的患者刺激结果较差。

值得注重的是,CBT对两组患者的抗抑郁增效不显着,仅1名患者在功能失调立场评分上有显著改善,作者认为或者是DBS抗抑郁回响的天花板效应所致。不良事件中,1名短脉宽组有效患者自杀,但与DBS无显着相关性。基于此项研究,作者介绍DBS参数调节应天真而系统,长脉宽、低电压是个中的主要选择。


阿姆斯特丹大学Damiaan Denys传授团队12月在Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry揭橥了2017年JAMA Psychiatry的陆续性研究[8]

前期研究发现,短期腹侧内囊前肢DBS可削减40%-60%的抑郁评分(HAMD-17),但缺乏历久随访究竟[4]。该研究报道了术后2年随访的刺激结果,25名入组患者中,共有21人进入第2年随访,个中18人完成2年随访。作者将术后1年至2年时代界说为刺激的维持期。值得注重的是,该研究选择了三种评估对象:HAMD-17、MADRS和IDS-SR。首要视察终局为DBS术后2年的有效率(HAMD-17评分削减>50%)、维持期抑郁相关评分的转变及刺激相关不良事件。

2年随访时,共有8名患者达到有效尺度(视察有效率为44.4%,意向性剖析有效率为32.0%)。维持期中,HAMD-17和MADRS评分无显著转变,但IDS-SR评分从38.8(95% CI 31.2-46.5)降至35.0(95% CI 26.1-43.8, p=0.008),且维持期中未显现新的有效者。不良事件方面,共有4例非DBS相关不良事件,个中1例自杀未遂。该研究同样一定了DBS的历久抗抑郁感化,同时比拟于SCC靶点,腹侧内囊前肢靶点或者在1年内即可完全起效。


德国波恩大学的Volker A. Coenen于5月在Neuropsychopharmacology揭橥了一项小型RCT临床研究[9],以随机的刺激体式评估了内侧前脑束前外侧支(slMFB)DBS的有效性和平安性,以获取用于规划大型RCT的数据。

患有TRD的16例患者接管了slMFB的DBS治疗,并在植入后2个月内被随机分派为假手术或真实刺激。首要终局指标为DBS12个月内MADRS的平均减分(时间线剖析),次要终局指标为伪刺激和真实刺激在第8周及后续维持刺激阶段的差别。DBS后的12个月中,MADRS评分从基线的29.6(SD+/-4)显著下降至12.9(SD+/-9)(平均MADRS,n=16)。大多数患者(n=10)在一周内即有缓解。刺激1年后,有50%的患者被归类为治愈者。最常见的副感化是短暂性斜视。

两组(真/假刺激)均显露出抗抑郁的微毁损效应,但患者在起头刺激后发生额外的抗抑郁感化。slMFB-DBS抗抑郁感化的快速起效和不乱性均在之前的前期研究中获得了证实。作者认为,鉴于DBS试验的经验,迟缓、郑重和适应性研究的设计至关主要。研究者在进行索求性研究和大规模研究之后开展了此RCT试验,以更好地为后续试验进行规划。作者还深入商议了DBS RCT设计的主要问题,包罗个别内对照和组间对照,以及一连的时间线对比而非单终点剖析。


来自国内的工作方面,2019年5月,Brain Stimulation杂志在线揭橥来自上海交通大学医学院从属瑞金病院孙伯民团队的病例报道[10]:1例病程20余年、近4年无法工作的顽固性双相感情障碍患者在缰核(Habenula)DBS术后症状获得显著改善,工作能力恢复,且术后1年随访时代未视察到躁狂等刺激相关不良事件。患者至今症状掌握不乱。

基于实验证据及临床视察,上海交通大学医工交叉于2019年8月设立重大专项「难治性抑郁症的精准脑深部电刺激方式、要害手艺与临床研究」,旨在挖掘难治性抑郁症的相关神经环路及其临床转化研究,索求DBS手术靶点和刺激参数的选择。项目网站为http://dbs.sjtu.edu.cn/,今朝正在开展临床试验https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03347487

总结


  • 各靶点(如胼胝体下扣带白质(SCC)、腹侧内囊前肢、缰核等)DBS手术在抑郁症患者中耐受性精巧。


  • SCC和腹侧内囊前肢DBS历久有效率(HAMD评分削减>50%)为30%-50%。


  • 就SCC DBS的刺激参数而言,短脉宽和长脉宽的抗抑郁结果相当,但长脉宽的总体治愈率更高,无效率更低。


  • SCC DBS或者需要1年以上的时间施展充裕的治疗结果,而腹侧内囊前肢DBS或者在1年内即可完全起效。


  • 缰核DBS平安有效地改善了一例顽固性双相感情障碍患者抑郁症状,未诱发躁狂,是非常有潜力的治疗难治性抑郁的靶点。


强逼症的DBS治疗获得欧盟CE(及其适用局限内)完全核准,美国FDA人道主义宽免核准,是今朝DBS治疗精神疾病独一核准的适应证。BROADEN等RCT研究在首要视察时间点的阴性究竟增加了抑郁症DBS治疗获批的难度。继2017年腹侧内囊DBS RCT试验的成功,2019年历久随访与RCT新证据为将来适应证获批供应了有力支撑。国内起步相对较晚,今朝上海交通大学医工交叉重大专项等多数高校立项支撑相关研究,有望增加新证据。


参考文献
[1] Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005;45:651–60. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.02.014.
[2] Holtzheimer PE, Husain MM, Lisanby SH, Taylor SF, Whitworth LA, McClintock S, et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry 2017;4:839–49. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(17)30371-1.
[3] Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Howland RH, Bhati MT, O’Reardon JP, et al. A Randomized Sham-Controlled Trial of Deep Brain Stimulation of the Ventral Capsule/Ventral Striatum for Chronic Treatment-Resistant Depression. Biol Psychiatry 2015;78:240–8. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.11.023.
[4] Bergfeld IO, Mantione M, Hoogendoorn MLC, Ruhé HG, Notten P, van Laarhoven J, et al. Deep Brain Stimulation of the Ventral Anterior Limb of the Internal Capsule for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2016;73:456–64. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.0152.
[5] Underwood E, Focus N, Underwood E, Focus N. Short-circuiting depression. Science (80- ) 2013;342:548–51. https://doi.org/10.1126/science.342.6158.548.
[6] Crowell AL, Riva-Posse P, Holtzheimer PE, Garlow SJ, Kelley ME, Gross RE, et al. Long-Term Outcomes of Subcallosal Cingulate Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2019:appi.ajp.2019.1. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.18121427.
[7] Ramasubbu R, Clark DL, Golding S, Dobson KS, Mackie A, Haffenden A, et al. Long versus short pulse width subcallosal cingulate stimulation for treatment-resistant depression: a randomised, double-blind, crossover trial. The Lancet Psychiatry 2020;7:29–40. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30415-8.
[8] van der Wal JM, Bergfeld IO, Lok A, Mantione M, Figee M, Notten P, et al. Long-term deep brain stimulation of the ventral anterior limb of the internal capsule for treatment-resistant depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019:jnnp-2019-321758. https://doi.org/10.1136/jnnp-2019-321758.
[9] Coenen VA, Bewernick BH, Kayser S, Kilian H, Boström J, Greschus S, et al. Superolateral medial forebrain bundle deep brain stimulation in major depression: a gateway trial. Neuropsychopharmacology 2019. https://doi.org/10.1038/s41386-019-0369-9.
[10] Zhang C, Kim SG, Li D, Zhang Y, Li Y, Husch A, et al. Habenula deep brain stimulation for refractory bipolar disorder. Brain Stimul 2019;12:1298–300. https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.05.010.

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