心对话丨从分子到临床,共话抗血小板药物发展

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访谈嘉宾 [转载出处:www.pp00.com]

魏盟传授上海交通大学从属第六人民病院
程能能传授复旦大学药学院
邱朝晖传授上海交通大学医学院从属同仁病院


主持嘉宾

杭靖宇传授上海交通大学从属第六人民病院


访谈要点
杭靖宇传授

人人好,迎接来到本期“心对话”,我是上海交通大学从属第六人民病院杭靖宇大夫。急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块碎裂或侵蚀,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理根蒂的一组临床综合征。对于ACS患者来说,抗血小板药物是非常主要的治疗部门,而在选择P2Y12受体按捺剂时,药理学家和临床大夫会参考哪些身分?今天我们就来商量这个话题。

  本期“心对话”稀奇邀请到上海交通大学从属第六人民病院魏盟传授、复旦大学药学院程能能传授和上海交通大学医学院从属同仁病院邱朝晖传授,进展能给人人供应一些有益的借鉴和经验。首先请程传授为我们回首分歧抗血小板药物的感化靶点。

程能能传授

今朝已上市的抗血小板药物首要有四个感化靶点,首先是人人对照熟悉的COX-1和ADP,其次是凝血酶PAR-1和血小板糖卵白IIb/IIIa受体。其他包罗磷酸二酯酶按捺剂,好比西洛他唑。今朝常用的抗血小板药物阿司匹林感化于COX-1受体。
相关研究发现,针对凝血酶PAR-1的药物出血风险低,零丁使用时抗栓感化有限,一样与其他抗栓药物联用,今朝自上市以来并未在指南中获得明确介绍。糖卵白IIb/IIIa受体按捺剂(GPI)感化于整个血小板群集的终末环节,抗栓感化强,出血风险也高,近几年在指南中的介绍级别有所降低。


杭靖宇传授
叨教程传授,P2Y12受体和ADP受体有何干联?
程能能传授
ADP受体包罗三种亚型:P2Y1P2Y12P2X1P2Y1受体能够引起血小板变形和群集,这一感化是短暂且可逆的,而P2Y12这一亚型引起的血小板群集是持续且弗成逆的,故将其作为按捺靶点。


杭靖宇传授
感谢程传授。接下来请邱传授谈谈GPI 在早期和如今的临床定位是否发生了转变?
邱朝晖传授

GPI 在我国的应用经验并不雄厚,早年间阿昔单抗因为各种原因未进入我国市场,这种配景下我国临床大夫对GPI 的使用并不太熟练。
  回首汗青,GPI 最早的临床研究可追溯至1994年。在其时纯真球囊扩张向金属支架过渡的时代,比拟于抚慰剂,使用GPI 能够视察到缺血事件削减,同时陪伴出血风险增加。尔后,一项调集剖析得出雷同的究竟,即GPI 可削减缺血事件,但同时带来出血风险增加。
陪伴着ADP受体按捺剂的研发,以及药物洗脱支架时代的光降,GPI 的应用也更加受到挑战,获益与风险的“天平”逐渐倾斜,出血风险日益凸起。总体而言,跟着冠脉介入治疗的提高和药物优化,GPI 的使用在“走下坡路”。

杭靖宇传授
  您认为哪些情形下能够使用GPI?
邱朝晖传授
  对于ACS患者,若是成功进行PCI 后显现无复流或严宿疾变,在衡量出血风险的情形下,或者会赐与GPI。小我认为,比拟于何时应用GPI,我们更应该存眷什么情形下不克使用GPI。

杭靖宇传授

  GPI 按捺血小板群集的终末环节,接下来请程传授介绍下对血小板群集的上游通路进行按捺,是否会更好地实现缺血和出血风险均衡?

程能能传授

  GPI 感化于血小板群集的终末阶段,抗栓感化强,出血风险高,应用窗较窄,剂量较为敏感。把目光放在通路的上游部门,治疗窗较宽,能够在止血和抗栓均衡中找到均衡点。

  今朝指南介绍的双联抗血小板治疗(DAPT)针对的是ADP和TXA2,诱聚物质悉数来自血小板自身。胶原是血管碎裂后首先露出出的诱导血小板群集的初始旌旗,所以对生理性止血非常主要。当血小板被胶原激活后,发生黏附、群集的同时,会释放出ADP,同时激活COX1,合成释放出TXA2。这两种物质都邑放大相关旌旗从而刺激血小板群集。初始血栓形成对止血很主要,然则过度放大血栓形成就会导致血流休止,造成栓塞、梗阻。所以采用DAPT首要感化在“放大旌旗”的过程。


杭靖宇传授

  程教授刚介绍了TXA2和ADP两条通路在抗血小板过程中都起到放大旌旗的感化,可否请您介绍下噻氯吡啶和氯吡格雷在构造上的差别,以及由此带来的疗效差别?

程能能传授

这二者具有相似的化学构造,噻吩环加“吡啶”,称为噻吩并吡啶类药物,具有沟通的感化机制,且均为前药需在体内进行活化。活化途径为噻吩环打开,发生游离巯基,润饰受体上的半胱氨酸形成二硫键,导致受体卵白构象永远被润饰。
噻氯吡啶是最早上市的P2Y12受体按捺剂,会引起严重的造血系统不良回响,引起血小板削减、粒细胞缺乏,是以使用受限。氯吡格雷经由对侧边的润饰,避免了噻氯吡啶对造血系统的副感化,同时保留了较强的抗血小板感化,是以也成为临床上使用较为普遍的药物。


杭靖宇传授
  噻氯吡啶使用方式为一日两次,连用3天之后才能起效,氯吡格雷起效相对较快,请程传授从药理学角度对此予以注释。
程能能传授
  噻氯吡啶在我国有必然的用药经验,这类药物有奇特的给药体式,首要是出于平安性考虑,避免一次用药剂量过大的情形下发生过度的骨髓按捺,从有效性方面出发,只要一次给药跨越血小板生成速度即可。



杭靖宇传授
  接下来请邱传授从临床研究角度出发,谈谈关于噻氯吡啶和氯吡格雷的一些要害性研究。
邱朝晖传授

  噻氯吡啶于上世纪90年月后期起头大规模临床应用,1996年的ISAR研究确定了噻氯吡啶结合阿司匹林DAPT方案的有效性。此后开展的STARS研究经由对比三种抗栓药物治疗方案的疗效,进一步一定了P2Y12受体按捺剂结合阿司匹林的DAPT方案。

  然则,噻氯吡啶对造血系统的不良回响限制了它的临床应用,后来在噻氯吡啶构造的根蒂上经由侧链润饰研发出了氯吡格雷,其经典的CURE研究究竟显露,氯吡格雷结合阿司匹林治疗方案显著优于阿司匹林单药治疗,奠基了DAPT的基石。


杭靖宇传授
  感激两位传授对药物化学构造及临床研究的讲解。程传授之前提到了弗成逆按捺,替格瑞洛为可逆性的新型P2Y12受体按捺剂,您可否对此基于药理学角度进行阐释,该药与其他药物有何分歧?
程能能传授


包罗后续研发的普拉格雷在内的噻吩并吡啶类均为弗成逆按捺剂,普拉格雷经由构造润饰解决了起效迟缓的问题。需要在体内活化、起效慢是此类药物的首要不足之处。
临床亟需解决以下几个问题:①噻吩并吡啶类药物,无法采用大剂量给药以实现血小板按捺60%以上的目的,首要挂念是出血风险过高;②可否研发出活性药物,无需经体内活化;③前体药物在体内活化过程中发生变异的或者性较大,分歧代谢类型的人群中疗效弗成展望,若何解决;④可否研发出可逆性按捺剂,停药后原本的血小板功能能恢复。
综合来看,噻吩并吡啶类药物并非幻想药物。在络续索求中,发现三磷酸腺苷(ATP)与ADP构造相似,能够和P2Y12受体连系,是内源性P2Y12受体竞争性按捺剂,但与受体的亲和力低,在体内达不到起效浓度,且半衰期仅4分钟。在ATP构造根蒂长进行润饰之后的药物就是坎格雷洛,称为ATP雷同物,解决了受体亲和力的问题,但口服无效,半衰期仍然只有4分钟,所以坎格瑞洛只能是静脉输注的抗血小板药物,长处是10分钟就能快速起效,且半衰期很短,停药后1小时血小板功能完全恢复。
在坎格瑞洛根蒂长进一步润饰获得替格瑞洛,提高了受体亲和力,且口服有效,半衰期耽误至8小时,成为第一个能够口服且可逆的非噻吩并吡啶类药物。从感化体式来看,氯吡格雷和替格瑞洛对受体的按捺是非竞争性的。

杭靖宇传授

  感激程传授的讲解。临床常见的现象是,服用氯吡格雷或替格瑞洛的患者后续手术时往往需要停药,既然替格瑞洛为可逆性按捺剂,停药后血小板功能马上恢复,为何实践中两者停药的时间相差无几?
程能能传授

  替格瑞洛的半衰期为8小时,但其经体内代谢后仍留存活性代谢产品,是以,总体算下来活性半衰期为12小时,天天给药两次能够笼盖全天。至于术前停药时间,按照替格瑞洛半衰期较量,根基停药3天即可出于平安性考虑,替格瑞洛解说书或者标注需停药5~7天。

杭靖传授
  替格瑞洛堪称介入治疗的“有力兵器”,其经典PLATO研究发布已有十年,请邱传授为人人介绍PLATO研究的设计及究竟。
邱朝晖传授

  PLATO研究揭橥于2009年,纳入1.8万余例普遍的ACS患者做为研究对象,包罗STEMI和NSTE-ACS患者。研究针对替格瑞洛和氯吡格雷进行头仇人对照。试验组使用替格瑞洛(180 mg负荷剂量后,维持剂量90 mg,每日2次)结合阿司匹林;对照组使用氯吡格雷(300 mg负荷剂量后,维持剂量75 mg,每日1次)结合阿司匹林。两组均随访1年。首要研究终点为包罗心血管灭亡、心梗或卒中的复合心血管不良事件(MACE),首要平安性终点为PLATO研究界说的大出血。

  PLATO研究究竟发现,替格瑞洛相较于氯吡格雷显著降低MACE发生风险,同时不增加大出血的风险。其切近临床的研究设计使得究竟对照有说服力。鉴于此,ESC、ACC等接踵更新了指南介绍,均建议ACS患者在不存在禁忌证的情形下优选替格瑞洛结合阿司匹林的DAPT方案,并至少持续1年。

PLATO研究的意义不止于此,对临床实践的影响也颇为深远。在ACS介入治疗中,临床大夫在选择抗栓药物时往往第一时间想到替格瑞洛,PLATO研究的确为临床供应了强有力的证据。

杭靖宇传授
  感激邱传授介绍替格瑞洛的经典研究。其实普拉格雷在国外指南中也有具体介绍,其在应用时有必然的前提前提。鉴于今朝尚无头仇人试验,程传授可否从药理学角度介绍普拉格雷和替格瑞洛在疗效和平安性方面或者的差别?
程能能传授

  普拉格雷最大的优势是起效较快,优于氯吡格雷,对于急性高危患者,普拉格雷更能施展优势。但普拉格雷出血风险较高,这也限制了它的应用。


杭靖宇传授
  两位专家一向在强调存眷出血和缺血风险的均衡,请问邱传授,在临床实践中选择抗血小板药物时,您会考虑哪些身分?
邱朝晖传授

谈到出血和缺血风险的均衡,我认为找到对照好的评分系统是很主要的,就像房颤抗凝治疗过程中使用CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分一般。在进行冠脉介入治疗时,我们或者更存眷支架置入是否顺利、血管是否通行,更存眷血栓风险,有时或者会轻忽出血风险。
当PCI 数量达到必然级别,高危患者越来越多时,若何衡量双联、三联甚至四联抗栓的风险是非常主要的。在均衡出血和缺血风险时,高龄、性别、体重、既往出血史等都是需要考虑的主要身分。在抗血小板药物疗效越来越强的配景下,临床大夫应该加倍郑重,加倍存眷出血风险的同时,针对患者进行个别化评估,制订适宜的抗血小板治疗策略。


杭靖宇传授
  这在临床中照样有必然难度的,出血风险和缺血风险都很高的患者不在少数,这种情形下您若何衡量?
邱朝晖传授

的确非常难回覆,有时会有运气的成分。有时即使严厉按照指南介绍的方案进行治疗,但终局却不睬想。近期我们就碰到如许一则病例,完全按照尺度方案进行治疗,考虑了所有该考虑的身分,但依然发生了医源性出血事件。所以有时是很难把控的。


杭靖宇传授
  是不是采用DAPT的患者应常规使用质子泵按捺剂(PPI)?
邱朝晖传授

这个问题还存在争议,除非存在幽门螺杆菌(Hp)传染,因为饮食习惯问题,我国Hp传染率较高,而阿司匹林对胃肠道有必然伤害,是以,消化科大夫或者不太认齐心脏科大夫使用大剂量的阿司匹林。
阿司匹林是否应和PPI 联用,尚无明确的证据。对于置入支架后接管DAPT的患者,若是介入大夫可以明确患者是否存在Hp传染,并进行响应的治疗,或许患者出血风险会降低,未必必然是阿司匹林+PPI 的组合,究竟有研究明确证实PPI 会增加抗血小板治疗的副感化。


杭靖宇传授
  邱传授方才提到了阿司匹林,近几年它似乎“不太受迎接”,疗效优势不再显着,还或者增加胃肠道出血的风险。近期发布了几项缩短DAPT的研究,如TWILIGHT,请问程传授,从药理学角度或许机制方面,支架置入后进行极短时间DAPT后改为单药治疗是否可行?
程能能传授

  从机制上来讲是或者的。引起血小板群集的物质包罗好多种,即使是DAPT也仅笼盖个中的两种诱聚物质,而非悉数。阿司匹林和P2Y12受体按捺剂在感化上有必然重合,经由下面这张体外试验图能够很直观地施展。

图A能够看出,对于花生四烯酸诱导的血小板群集,使用阿司匹林和普拉格雷活性代谢产品均能够发生按捺,但二者联用时没有发生额外的抗血小板群集感化。图B显露对于ADP诱导的血小板群集,使用阿司匹林并没有发生抗血小板群集感化。

从这项研究能够看出,在某些情形下强效P2Y12受体按捺剂能够替代阿司匹林的感化。在房颤抗凝范畴,二联的介绍级别逐渐提拔,将三联抗栓中的阿司匹林舍弃,而选择P2Y12受体按捺剂和口服抗凝药的双联抗栓方案,抗凝药物首要按捺抗凝血酶。


杭靖宇传授
  程传授从机制上讲述了采用单药抗血小板治疗的或者性,其实在临床研究中已经有相关的索求,例如最新发布的TWILIGHT研究,请邱传授介绍下。
邱朝晖传授

  最早测验替格瑞洛单药抗血小板治疗的是GLOBAL LEADERS研究,这是一项开放性研究,1个月DAPT之后改用替格瑞洛单药治疗或持续DAPT,首要终点为全因灭亡和新发的非致死性Q波心梗。单药抗血小板治疗组视察到首要终点发生率的下降趋势,但没有达到统计学差别。基于此设计了TWILIGHT研究。

  TWILIGHT研究设计更为巧妙和严谨,患者置入药物洗脱支架后内膜修复时间约为3个月,研究设计为患者接管3个月DAPT后转为替格瑞洛单药治疗或持续尺度DAPT方案,放置合理。此外,研究采用BARC 2级、3级和5级出血作为首要终点(优效性磨练),不良心血管事件作为次要终点(非劣效磨练)。究竟证实,与DAPT组比拟,单药组显著降低出血风险,同时不增加缺血事件风险。

  这种单药抗血小板治疗对临床大夫很有吸引力,若是可行的话指南后续或者会从新修订,这也是TWILIGHT研究带给人人的启迪。


杭靖宇传授
  如斯来看,DAPT今朝涉及两部门,一是缩短时长,二是针对高危患者耽误疗程。临床实践中若何拔取这部门高危的患者?
邱朝晖传授

其实早期并没有耽误DAPT这个概念,一样是1年DAPT,然后复查,能够的话就改为阿司匹林单药治疗。直到PEGASUS-TIMI 54研究设计了替格瑞洛60 mg结合阿司匹林耽误至3年的方案,的确视察到耽误DAPT能够进一步降低不良事件风险,至此才提出耽误DAPT的概念。
对于若何选择患者,我认为应该选择那些“或者酿成潜在的罪犯病变的非罪犯病变”。非罪犯病变也或者存在血栓风险,存在斑块不不乱性,是以,替格瑞洛60 mg耽误DAPT适合存在多支病变、血栓风险较高、归并不不乱身分的ACS发病1年今后的患者。


杭靖宇传授
  方才程传授提到,房颤归并ACS患者在PCI 术后抗栓治疗时,屏弃了阿司匹林,选择口服抗凝药物+P2Y12受体按捺剂,请问魏传授,房颤患者PCI 术后是否还有需要使用阿司匹林,应该使用多久?
魏盟传授

  阿司匹林抗血小板的感化受到越来越多的质疑,好多人认为一级预防中不该再用阿司匹林,二级预防中面临疗效越来越强的抗血小板药物、口服抗凝药物,阿司匹林的优势不再显著。

  这一局势是由多种原因造成的。首先,阿司匹林对胃肠道的刺激感化导致停药、换药频仍;其次,从抗血小板感化强度来看,阿司匹林的结果不如P2Y12受体按捺剂。

  今朝的趋势是阿司匹林的地位逐渐下降,好比在房颤归并冠芥蒂患者的抗栓治疗中,更倾向于选择P2Y12受体按捺剂结合口服抗凝药。


杭靖宇传授
  作为冠芥蒂介入治疗范畴的资深专家,您也见证了这个范畴的成长进程。您认为抗栓治疗与介入治疗究竟之间是否存在关系?
魏盟传授

  两者之间一定存在很大关系。早期没有支架的时代开展介入治疗时,血管急性闭塞发生率较高,其时的抗栓方案是华法林联用阿司匹林,后来研发了噻氯吡啶,但其副回响较多,应用受限。跟着氯吡格雷上市,DAPT方案逐渐替代了华法林结合阿司匹林的治疗方案。

  冠脉支架上市后,介入治疗中血管急性闭塞发生率大大降低,但显现了新的血栓问题,急性、亚急性和晚期血栓时有发生。跟着介入手艺的络续成熟,以及术者把持经验的储蓄,血栓发生率显着降低。

  冠脉支架自己、术者把持以及抗栓方案的选择都邑影响支架内血栓形成风险。跟着时代的成长,支架设计越来越优良,与支架自己相关的血栓事件大幅削减,完全可降解支架除外。在必然水平上,术者把持手艺受病变水平影响,需要确定支架是否完全膨胀、病变是否完全笼盖等问题。至于抗栓方案,如今遍及选择DAPT,需要注重的是,以往人人稀奇依靠DAPT,跟着冠脉剖解构造的明确、支架的络续优化,对DAPT的依靠有所减低,缩短治疗时长在部门低危患者中也能够考虑。

  在均衡抗栓治疗的出血和缺血风险时,似乎要起头"减法",包罗缩短抗栓时长,优化抗栓药物选择、削减联用,调整药物剂量等。进展经由络续的索求,将抗栓治疗优化到最佳水平。


杭靖宇传授
  感激魏传授的具体介绍。前面程传授提到坎格雷洛是第一个ATP雷同物,是静脉药物,与口服药物比拟,您认为它的前景若何?
魏盟传授

坎格雷洛最初的研发理念是笼盖药物从口服至施展抗血小板感化的空白期,但今朝口服药物在药理学和疗效方面都取得了精巧的究竟,所以所谓的空白期似乎并没有那么主要。
尽管坎格雷洛在指南中有所介绍,但小我认为其应用太甚受限。首先,循证医学证据不坚韧,研究结论纷歧致;其次,抗栓药物络续改善,介入把持络续成熟,抗栓需求不如以往强烈。


杭靖宇传授
  感谢魏传授。邱传授之前具体介绍了TWILIGHT研究,关于单药抗血小板治疗研究,还包罗GLOBAL LEADERS和SMART CHOICE/STOP DAPT 2研究。叨教邱传授,您若何懂得这些研究的异同?
邱朝晖传授

GLOBAL LEADERS是一项开放性研究,基于该研究的究竟才设计开展了TWILIGHT研究——一项或者改变指南的里程碑式的随机对照试验。TWILIGHT研究设计与临床实践的贴合度较高,若是可以细心解读,在充裕雄厚证据的前提下,将来或许能够采用TWILIGHT研究的抗栓方案,在PCI 术后高危患者中应用3个月DAPT后改为替格瑞洛单药治疗。


杭靖宇传授
  血小板功能检测在实践中的价格若何?
邱朝晖传授

实验室数据纷歧定能转化莅临床实践中,比拟之下,我们更相信随机对照试验的究竟,存眷不良事件和出血事件的风险。所谓的个别化治疗并非对所有患者基于实验室检测究竟指导治疗策略选择,至少不该将血小板功能检测作为常规项目。
魏盟传授

血小板功能与血栓事件是有内涵关联的,但今朝的结论并纷歧致。所谓的功能检测是否真正反映了体内血小板功能,检测手艺很主要,往后应开展真正反映体内功能的检测项目。


杭靖宇传授
  若是看到了基因检测究竟,您会调整用药方案吗?
魏盟传授

谜底应该是一定的,既然看到患者对氯吡格雷回响欠安,就没有需要必然使用这种药物。若是是按捺率检测,也要看使用什么检测方式。若是是经由基因进行检测,我会参考搜检究竟,若是是比浊法,我或者不会参考。
程能能传授

赞成魏传授的见解。血小板功能检测未被指南鼎力介绍,很有或者是因为离体试验无法反映体内情形,引起血小板群集的诱聚物质有好多,在体内还包罗剪切力的影响,但在体外试验就无法施展。是以,体外无法完全模拟体内的过程,是以体外检测代表性存在必然的局限性。等未来手艺成熟,具备了尺度化参考值,或许能够考虑使用。
杭靖宇传授

非常感激三位专家匹敌血小板治疗这一话题进行了深入商量,程传授从药理学角度解读了抗血小板药物感化的靶点、药物研发思路,魏传授介绍了冠脉介入治疗成长与抗血小板药物的关系,邱传授则重点剖析了临床研究证据。
本期“心对话”从分子机制莅临床进展,具体深入地匹敌血小板药物成长进行了商量,相信对临床大夫有必然的匡助,感谢人人的介入!




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