生物钟基因与非酒精性脂肪性肝病

自媒体 自媒体

[原创文章:www.pp00.com]


[好文分享:www.pp00.com]

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 指除外酒精和其他明确损肝身分所致的, 以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征的临床病理综合征。其组织学亚型——非酒精性脂肪性肝炎作为主要的肝纤维化前期病变,如未行积极诊治,可逐渐进展为肝硬化,甚至肝癌等终末期肝病。NAFLD已经成为最遍及的慢性肝病之一。风行病学研究发现全球NAFLD染病率为2524%,亚洲人NAFLD染病率为27.37%,且亚洲NAFLD患者肥胖症的染病率为67%。今朝我国NAFLD染病率呈显着上升趋势,是以明确其发病机制并积极进行防治十分主要。



1  生物钟概述


1.1  生物钟的形成


生物钟是生物体为适应外在情况而在历久的进化过程中形成的内涵节律。地球自转使得日夜瓜代,生物体为了适应光照、温度等转变而显现一系列的生理和行为转变。哺乳动物体内的生物钟离别由中枢生物钟(下丘脑视交叉上核,SCN)和外周生物钟(肝、肠、肾、心和脾)构成,SCN起着首要的调控感化,也称为焦点钟,它们配合调控生物体的各类生理和行为运动。SCN经由直接领受来自视网膜的光输入来感知一天中的时间,使得中枢生物钟相位与光相位同步,日夜节律周期达到24 h。经由神经和体液旌旗,SCN将此信息发送到大脑其他区域和外周生物钟,这些生物钟几乎存在于身体其他部门的所有细胞中,并将它们同步到统一阶段。中枢生物钟节律仅对光照/阴郁转变发生回响,而外周生物钟节律不只可受中枢生物钟的调控,其自身还能凭据某些外部情况影响(如温度、饮食掌握和进食时间)达到自我调控,从而达到机体自我珍爱的稳态均衡。



1.2  生物钟的分子调控机制


生物钟在分子水平上由多个生物钟基因正确调控,如circadian locomotor output cycles kaput(CLOCK)、brain and muscle arylhydrocarbo receptor nuclear translocator(ARNT)-like protein-1(BMAL1)、period(Per, Per1、Per2、Per3)、cryptochrome(Cry, Cry1、Cry2)、neuronal Per-Arnt-Sim domain protein 2(NPAS2)、nuclear receptor subfamily 1 group D member 1(NR1D1,也称Rev-Erbα)、peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARα)等。


生物钟基因CLOCK经由bHLH-PAS构造域与BMAL1形成异源二聚体,同Per和Cry基因启动子上的E盒相连系并激活其转录,表达产品Per和Cry系列卵白由细胞胞浆转移至胞核内,作为负性元件与CLOCK/BMAL1直接连系并按捺其活性,进而隔绝Per和Cry的进一步转录;CLOCK与BMAL1形成的异二聚体除了激活Per和Cry基因转录外,也激活了孤儿核受体Rev-Erb基因的转录。Rev-Erb基因编码卵白可与BMAL1启动子相连系并隔绝其转录。生物钟基因这种负反馈轮回构造形成人体内正确的内源性“分子钟”,并经由其粗俗的钟控基因将生物钟的节律旌旗输出,从而使细胞内的分子运动也呈现出时间节律。



2  NAFLD发病机制


今朝NAFLD的发病机制尚未明确,但已经完成从 “二次袭击学说”到“多重袭击模型”的演变。“多重袭击模型”认为第一次袭击仍是由胰岛素抗击(IR)激发肝脏脂质沉积,但第二次袭击仅由氧化应激及脂质过氧化伤害归纳似乎难以注释NAFLD的复杂性。脂代谢杂乱引起肝脏脂质沉积是NAFLD 的主要病因,IR使胰岛素按捺脂肪分化感化削弱,引起血浆游离脂肪酸(FFA)浓度升高,被肝细胞摄取后甘油三酯合成增多,促使脂质沉积。肝脏储蓄的脂质分子又经由干扰细胞胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化和旌旗转导加重IR。IR与脂代谢杂乱互相影响,配合鞭策NAFLD病程进展。在IR与FFA增多的根蒂上,微粒体内的脂质过氧化物酶上调,线粒体内的β氧化感化增加,导致肝脏对氧化应激加倍敏感,从而增加了肝脏受损的水平。线粒体活性氧回响产品的改变会促进体内氧化还原回响的一系列转变,而这些转变会改变氨基末尾激酶的活性,而且骚动胰岛素旌旗。


此外,FFA水平上升可导致脂毒性和IR,并与其他身分(如肠源性内毒素)一路促进炎症因子IL-6、TNFα、IL-4等的释放,肝脏历久露出于高水平炎症因子可导致与非酒精性脂肪性肝炎相似的组织学转变,而且IL-6、TNFα等可以使脂联素水平降低和瘦素水平升高,脂联素具有抗炎、抗动脉粥样硬化及抗糖尿病的特征,瘦素水平增高可导致慢性炎症在肥胖患者中的轮回永远化。菌群失调或肠道屏障损坏会增加细菌流入肝脏,从而经由激活Toll样受体和其他模式识别受体来促进炎症回响。此外,NAFLD发病还与饮食身分及遗传身分相关。这些身分互相影响、配合感化,导致NAFLD的发生。



3  生物钟基因表达对脂代谢的影响


研究发现Per2基因敲除小鼠空肚血糖降低,肝糖原储蓄削减,血浆胰岛素水平升高,糖异生受损,而且血脂水平降低,在高脂饮食下体质量增加较野生型更为显着。这解说生物钟基因Per2不光在调节基因表达中起感化,对新陈代谢也有主要影响。此外,Per2能够特异性地按捺PPARγ,PPARγ是氧化应激、炎症回响、葡萄糖及脂质代谢的要害核受体,缺乏PER2基因会影响脂质代谢,其特征在于血浆甘油三酯和FFA的快速削减。生物钟基因Per2在脂肪肝肝组织中的表达显着低于正常肝组织,NAFLD患者肝细胞PPARγ和aP2高表达,肝组织中增多的FFA和类花生酸与PPARγ互相感化,可激活生物钟基因上游的调节元件从而调节BMAL1的活性。PPARα激活肝脏中的BMAL1和Rev-Erbα, PPAR的配体包罗各类类型的脂质,个中在小肠中发生和释放的肠道轮回代谢产品油酰乙醇胺,在PPARα依靠下,歇息时代可按捺食物摄入。Rev-Erbα是一种调节脂质代谢和脂肪生成的核受体,受生物钟调节并按捺BMAL1表达。Rev-Erbα和Rev-Erbβ双敲的小鼠会显现血糖和甘油三酯水平升高,然则FFA水平降低,FFA降低可反映氧化代谢的增加。Rev-Erbs基因可经由调控INSIG2-SREBP旌旗通路介入脂质代谢。


多项研究发现Cry1或Cry2基因敲除小鼠葡萄糖不耐受,皮质酮水平升高,肝脏中糖皮质激素(GC)反式激活增加,脂肪生成和类固醇生成途径改变,以及身体生长和肝脏再生受损。Cry1可经由阻断胰高血糖素的腺苷酸环化酶旌旗传导来按捺肝脏糖异生,Cry1和Cry2双敲除动物的糖异生增加。


CLOCK或BMAL1敲除小鼠会显现葡萄糖耐量降低,胰岛素排泄削减,胰岛增殖缺陷,且症状跟着岁数的增进而加重。肝脏特异性敲除BMAL1可导致肝脏的要害代谢基因振荡损失,引起糖异生受损、葡萄糖过度消灭和静息时代的低血糖,并加重肝细胞氧化伤害、诱发IR;胰腺特异性BMAL1敲除则导致高血糖、葡萄糖耐量降低及因为β细胞增殖和胰岛素颗粒胞吐感化导致的胰岛素削减,是以,组织特异性生物钟在胰岛和肝脏中具有分歧的感化,影响相反的代谢过程,从而在喂食和禁食时代促进葡萄糖不乱性。恢复高脂饮食小鼠的BMAL1活机能逆转线粒体的肿胀形态并改善线粒体功能。由上述研究可知生物钟基因与脂质代谢亲切相关。 



4  生物钟基因调控影响GC水平 


作为全身日夜节律的夹带旌旗,GC节律在协调糖、脂质和卵白质代谢中起要害感化。在无压力前提下,轮回中的GC水平显露出在活跃期起头时的强骄阳常节律性峰值(即人类的早晨和夜间啮齿动物的夜晚)。GC日夜节律由中枢和外周生物钟协调。SCN掌握下丘脑-垂体-肾上腺轴的日夜节律功能,以诱导GC的节律性发生和排泄。肝脏、脂肪组织和肾脏中的外周时钟由SCN经由自立神经系统和有节奏的夹带旌旗(例如GC)调节。


研究发现GC和进食模式的日夜节律在Per2基因敲除小鼠中变得杂乱。Cry1和Cry2能够以配体依靠性体式与糖皮质激素受体(GR)的C末尾构造域互相感化,按捺GR介导的某些靶基因的反式激活。Cry1和Cry2的缺失导致GR介导的GC合成受损。缺乏Cry1或Cry2的小鼠在打针葡萄糖后恢复正常血糖的能力也显著受损。CLOCK/BMAL1异二聚体与GR互相感化,从而降低其对GC回响元件的亲和力及其向细胞核的易位。此外,Rev-Erbα能够经由与热休克卵白90的互相感化来不乱GR的审定位,从而增加其转录活性。经由这种复杂的互相感化收集,GR最终在生理回响中转化情况信息。



5  生物钟基因与氧化应激转变


环磷酸腺苷不光仅是SCN的输出,照样SCN起搏器的一个构成部门,调节转录周期。细胞能量状况也影响氧化还原状况,食物摄入经由该途径或者影响日夜节律。实际上,体外实验已经表明,烟酰胺腺嘌呤二核吃力酸的氧化还原状况能够调节CLOCK/BMAL1异二聚体的DNA连系活性,这表明细胞氧化还原转变或者足以改变生物钟。体内NAD水平受到日夜节律的影响,从而为生物钟供应有节奏的输入,但也有一些间接途径,氧化还原状况可经由这些途径与时钟相关系。比来的研究进一步确定了细胞氧化还原状况的24 h节律,其掌握过氧化物酶抗氧化酶家眷氧化态的日夜节律振荡。有研究发现介入脂质和葡萄糖代谢的线粒体限速酶依靠Per1和Per2卵白的调控,Per1/2缺乏或高脂饮食的小鼠会显现线粒体呼吸调节缓慢。这些研究提出了细胞氧化还原状况的振荡或者掌握代谢过程的日夜节律而且或者自力于生物钟转录反馈环。



6  瞻望


综上,今朝很多研究已证实生物钟基因杂乱可导致与NAFLD发病亲切相关的脂代谢非常、氧化应激、IR、GC排泄非常等,但生物钟基因杂乱是否能成为NAFLD发生成长过程中的又一袭击身分,其机制仍有待持续索求。



参考文献


[1]ESLAM M, GEORGE J. Genetic and epigenetic mechanisms of NASH[J]. Hepatol Int, 2016, 10(3): 394-406.

[2]YANG YL, ZHENG LY, GU WM, et al. Effect of total glucosides of paeony regulate HMGB1,RAGE pathway on nonalcoholic fatty liver disease in rats[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2017, 22(6): 611-616. (in Chinese)

杨以琳, 郑琳颖, 古伟明, 等. 白芍总苷对非酒精性脂肪性肝病大鼠HMGB1、RAGE通路的调控感化[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2017, 22(6): 611-616.

[3]YOUNOSSI ZM, KOENIG AB, ABDELATIF D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.

[4]MENG YL, ZHANG HY, SONG BG, et al. An investigation of the prevalence rate of fatty liver disease among people undergoing physical examination in Tangshan, China[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2376-2380.(in Chinese)

孟昱林, 张海艳, 宋宝国, 等. 唐山市体检人群脂肪肝染病率查询剖析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2376-2380.

[5]DIBNER C, SCHIBLER U, ALBRECHT U. The mammalian circadian timing system: Organization and coordination of central and peripheral clocks[J]. Annu Rev Physiol, 2010, 72: 517-549.

[6]MOHAWK JA, GREEN CB, TAKAHASHI JS. Central and peripheral circadian clocks in mammals[J]. Annu Rev Neurosci, 2012, 35: 445-462.

[7]GLASER FT, STANEWSKY R. Synchronization of the drosophila circadian clock by temperature cycles[J]. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007, 72: 233-242.

[8]DAMIOLA F, LE MINH N, PREITNER N, et al. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus[J]. Genes Dev, 2000, 14(23): 2950-2961.

[9]KING DP, ZHAO Y, SANGORAM AM, et al. Positional cloning of the mouse circadian clock gene[J]. Cell, 1997, 89(4): 641-653.

[10]LANDOLT HP. CIRCADIAN RHYTHMS. Caffeine, the circadian clock, and sleep[J]. Science, 2015, 349(6254): 1289.

[11]CHO H, ZHAO X, HATORI M, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-alpha and REV-ERB-beta[J]. Nature, 2012, 485(7396): 123-127.

[12]BERSTEN DC, SULLIVAN AE, PEET DJ, et al. bHLH-PAS proteins in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(12): 827-841.

[13]MAZZOCCOLI G, PAZIENZA V, VINCIGUERRA M. Clock genes and clock-controlled genes in the regulation of metabolic rhythms[J]. Chronobiol Int, 2012, 29(3): 227-251.

[14]WILLEBRORDS J, PEREIRA IV, MAES M, et al. Strategies, models and biomarkers in experimental non-alcoholic fatty liver disease research[J]. Prog Lipid Res, 2015, 59: 106-125.

[15]FANG YL, CHEN H, WANG CL, et al. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescence: From “two hit theory” to “multiple hit model”[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(27): 2974-2983.

[16]ONYEKWERE CA, OGBERA AO, SAMAILA AA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: Synopsis of current developments[J]. Niger J Clin Pract, 2015, 18(6): 703-712.

[17]WEI GC, HE JY.  Traditional Chinese medicine intervention to nonalcoholic fatty liver disease based on physique identi cation[J].  J Changchun Univ Chin Med, 2018, 34(3): 518-521. (in Chinese)

魏功昌, 何瑾瑜.  中医体质辨识治疗非酒精性脂肪性肝病[J].  长春中医药大学学报, 2018, 34(3): 518-521.

[18]REBRIN K, STEIL GM, MITTELMAN SD, et al. Causal linkage between insulin suppression of lipolysis and suppression of liver glucose output in dogs[J]. J Clin Invest, 1996, 98(3): 741-749.

[19]SHULMAN GI. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2237-2238.

[20]SACHDEV MS, RIELY CA, MADAN AK. Nonalcoholic fatty liver disease of obesity[J]. Obes Surg, 2006, 16(11): 1412-1419.

[21]CARDOSO AR, CABRAL-COSTA JV, KOWALTOWSKI AJ. Effects of a high fat diet on liver mitochondria: Increased ATP-sensitive K+ channel activity and reactive oxygen species generation[J]. J Bioenerg Biomembr, 2010, 42(3): 245-253.

[22]FELDSTEIN AE, WERNEBURG NW, CANBAY A, et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway[J]. Hepatology, 2004, 40(1): 185-194.

[23]TOMITA K, TAMIYA G, ANDO S, et al. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice[J]. Gut, 2006, 55(3): 415-424.

[24]PAZ-FILHO G, MASTRONARDI C, FRANCO CB, et al. Leptin: Molecular mechanisms, systemic pro-inflammatory effects, and clinical implications[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2012, 56(9): 597-607.

[25]KAPIL S, DUSEJA A, SHARMA BK, et al. Small intestinal bacterial overgrowth andtoll-like receptor signaling in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(1): 213-221.

[26]LANASPA MA, SANCHEZ-LOZADA LG, CHOI YJ, et al. Uric acid induces heaptic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: Potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver[J]. J Biol Chem, 2012, 287(48): 40732-40744.

[27]GIUDICE EM, GRANDONE A, CIRILLO G, et al. The association of PNPLA3 variants with liver enzymes in childhood obesity is driven by the interaction with abdominal fat[J]. PLoS One, 2011, 6(11): e27933.

[28]ZANI F, BREASSON L, BECATTINI B, et al. PER2 promotes glucose storage to liver glycogen during feeding and acute fasting by inducing Gys2 PTG and G L expression[J]. Mol Metab, 2013, 2(3): 292-305.

[29]GRIMALDI B, BELLET MM, KATADA S, et al. PER2 controls lipid metabolism by direct regulation of PPARgamma[J]. Cell Metab, 2010, 12(5): 509-520.

[30]ZHOU D, WANG Y, CHEN L, et al. Evolving roles of circadian rhythms in liver homeostasis and pathology[J]. Oncotarget, 2016, 7(8): 8625-8639.

[31]MARION-LETELLIER R, SAVOYE G, GHOSH S. Fatty acids, eicosanoids and PPAR gamma [J]. Eur J Pharmacol, 2016, 785: 44-49.

[32]YANG G, JIA Z, AOYAGI T, et al. Systemic PPARgamma deletion impairs circadian rhythms of behavior and metabolism[J]. PLoS One, 2012, 7(8): e38117.

[33]LI S, LIN JD. Molecular control of circadian metabolic rhythms[J]. J Appl Physiol (1985), 2009, 107(6): 1959-1964.

[34]FU J, GAETANI S, OVEISI F, et al. Oleylethanolamide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha[J]. Nature, 2003, 425(6953): 90-93.

[35]CHO H, ZHAO X, HATORI M, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by REV-ERB-alpha and REV-ERB-beta[J]. Nature, 2012, 485(7396): 123-127.

[36]TAHARA Y, SHIBATA S. Circadian rhythms of liver physiology and disease: Experimental and clinical evidence[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(4): 217-226.

[37]LAMIA KA, PAPP SJ, YU RT, et al. Cryptochromes mediate rhythmic repression of the glucocorticoid receptor[J]. Nature, 2011, 480(7378): 552-556.

[38]SUN S, ZHOU L, YU Y, et al. Knocking down clock control gene CRY1 decreases adipogenesis via canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018, 506(3): 746-753.

[39]ZHANG EE, LIU Y, DENTIN R, et al. Cryptochrome mediates circadian regulation of cAMP signaling and hepatic gluconeogenesis[J]. Nat Med, 2010, 16(10): 1152-1156.

[40]MARCHEVA B, RAMSEY KM, BUHR ED, et al. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes[J]. Nature, 2010, 466(7306): 627-631.

[41]LAMIA KA, STORCH KF, WEITZ CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(39): 15172-15177.

[42]JACOBI D, LIU S, BURKEWITZ K, et al. Hepatic bmal1 regulates rhythmic mitochondrial dynamics and promotes metabolic fitness[J]. Cell Metab, 2015, 22(4): 709-720.

[43]DUMBELL R, MATVEEVA O, OSTER H. Circadian clocks, stress, and immunity[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2016, 7: 37.

[44]ASTIZ M, OSTER H. Perinatal programming of circadian clock-stress crosstalk[J]. Neural Plast, 2018, 2018: 5689165.

[45]YANG S, LIU A, WEIDENHAMMER A, et al. The role of mPer2 clock gene in glucocorticoid and feeding rhythms[J]. Endocrinology, 2009, 150(5): 2153-2160.

[46]RUTTER J, REICK M, WU LC, et al. Regulation of clock and NPAS2 DNA binding by the redox state of NAD cofactors[J]. Science, 2001, 293(5529): 510-514.

[47]ASHER G, SCHIBLER U. Crosstalk between components of circadian and metabolic cycles in mammals[J]. Cell Metab, 2011, 13(2): 125-137.

[48]KIL IS, LEE SK, RYU KW, et al. Feedback control of adrenal steroidogenesis via H2O2-dependent, reversible inactivation of peroxiredoxin III in mitochondria[J]. Mol Cell, 2012, 46(5): 584-594.

[49]NEUFELD-COHEN A, ROBLES MS, AVIRAM R, et al. Circadian control of oscillations in mitochondrial rate-limiting enzymes and nutrient utilization by PERIOD proteins[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113(12): e1673-e1682.











终于被你滚究竟了



点击下方“阅读原文”,下载本文完整PDF




引证本文:艾燕, 杨小倩, 潘晓莉, 等. 生物钟基因在非酒精性脂肪性肝病发生成长中的感化[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(10): 2327-2330.


本文编纂:林姣

公家号编纂:邢翔宇



自媒体微信号:pp00扫描二维码关注公众号
爱八卦,爱爆料。
小编推荐
  1. NO.1 这4个“指标”全正常,癌症就算治愈了!

    对于已经接管治疗的患者来说,如何才算治愈呢? 癌症是一种治疗过程需要破费很长的时间并且很难痊愈的慢性疾病。如何才算是完全治愈?这一问

  2. NO.2 水里加一物 , 横扫体内10年湿气,年轻七八岁,神奇!

    不知道从什么时候起头,早上起来你会感觉稀奇困,刷牙的时候嗓子不舒服,口干口吃力,对着镜子发现本身容颜憔悴,皮肤油腻多斑暗谈无光....

  3. NO.3 子宫内膜薄,应该如何调理呢?

    对于女性来说,想要好孕,需要具备的前提相对男性来讲是要多的。 男性只要有能产出健康的精子,一样就没有大的问题了。 然则对于女性来讲卵巢

  4. NO.4 为何有些人吃香蕉通便,有些反而加重便秘?

    (图片起原于收集) 人们常说香蕉有了不得的通便功能,有便秘困扰的同伙经常会借助吃香蕉来改善症状。然而,有些人明明吃了很多香蕉,便秘的

  5. NO.5 注意,体检前需要停服维生素C │ 吃出健康

    康复小编: 有大夫建议,体检前三天需停服维生素C,因为维生素C作为一种强还原剂,若是未停服,就会对检测究竟造成影响。这究竟是不是真的?

  6. NO.6 双11剁手护肤化妆品?气血不足,这个妙方才能拯救你啊!

    “ 老公: 兄弟,我出车祸了,急需一笔钱。 哥们: 快报警!生事司机是谁?什么车? 老公:我妻子,购物车。 ” 今天双十一, 昨晚和今天 “剁

  7. NO.7 肺炎如何诊疗?看这张图就够了 | 世界肺炎日

    社区获得性肺炎 (CAP) 指在病院外罹患的传染性肺实质炎症,是全球的第六大死因。 2019 年 11 月 12 日是第 11 个 「世界肺炎日」 。为了提拔公共对

  8. NO.8 胸痛 8 年却一直被误诊,这个病 90% 的医生都想不到!

    前几天,56 岁的傅阿姨特意来到病院,感激我找到了熬煎她 8 年胸痛的原因。谈起她这个病,真是一言难尽...... 弯曲的就诊履历 第一次就诊: 心内

Copyright2018.皮皮自媒体资讯站,让大家及时掌握各行各业第一手资讯新闻!