Nature子刊:肾病患者合并丙肝,如何选择治疗方案?

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丙型肝炎病毒(HCV)感染在临床上较为常见,而相比普通人群,透析和肾移植患者HCV死亡率较高。HCV阳性肾移植受者,移植失败风险比较高,肝衰竭风险亦高于HCV阴性患者。此外,HCV感染还可增加糖尿病和慢性肾脏病(CKD)发生、发展风险,全身并发症发生率增加(尤其是心血管系统)。因此,积极管理HCV对于肾病患者来说具有重要临床意义。


HCV伤肾的机制


HCV感染损伤肾脏的机制主要有两种:免疫介导相关性组织损伤和病毒直接损伤(见下图)。


Nature子刊:肾病患者合并丙肝,如何选择治疗方案?

图1 HCV感染引起肾损伤的机制

TLR3:Toll样受体3


HCV抗原激活T淋巴细胞和B淋巴细胞,产生多种自身免疫性抗体和冷沉淀型以及非冷沉淀型免疫复合物。免疫复合物在肾脏沉积可引发肾小球肾炎,产生抗HCV IgG抗体、抗内皮抗体并激活补体,导致肾小球血管纤维蛋白样坏死,继而引起炎细胞聚集(如树突细胞、自然杀伤[NK]细胞、T细胞和B细胞)和血小板聚集。HCV还可靶向作用于肾脏和肾周B细胞,可能由CD81受体细胞表面表达所致。毛细血管病变可使冷球蛋白进入管腔,促进肾小球新月体和肾小管管型的发生。


除间接损伤肾脏外,HCV还可通过感染内皮细胞、肾小管上皮细胞直接损伤肾组织。内皮细胞感染可引起凋亡,而鲍曼氏囊上皮细胞感染可引起足细胞损伤。HCV还可感染系膜细胞,激活趋化因子而影响细胞增生和凋亡。


CKD合并HCV感染的治疗


鉴于HCV对CKD的不良影响,以及CKD患者持续病毒学应答(SVR)的肾脏和心血管获益,国际指南建议所有HCV感染者都应进行治疗,尤其是HCV感染的CKD患者,以降低肝脏和肝外并发症(尤其是肾脏恶化和糖尿病)。


CKD1-3期HCV感染的治疗


估计肾小球滤过率(eGFR)> 30 ml/min/1.73㎡的CKD合并HCV感染的患者,治疗方法建议同一般人群。根据HCV基因型和亚型,该类患者一般给予索非布韦/维帕他韦(sofosbuvir/velpatasvir)、索非布韦/雷迪帕韦(sofosbuvir/ledipasvir)、格拉瑞韦/依巴司韦(grazoprevir/elbasvir)联合治疗8-12周。非肝硬化患者可给予泛基因型丙肝治疗方案——索非布韦(sofosbuvir)、维帕他韦(velpatasvir)、伏西瑞韦(voxilaprevir)或格卡瑞韦(glecaprevir)和哌仑他韦(pibrentasvir)治疗8周,肝硬化患者可使用12周。


失代偿性肝硬化患者禁忌使用蛋白酶抑制剂,因其可引起肝损伤和失代偿(表1)。该类患者可给予无蛋白酶抑制剂联合方案(如索非布韦/维帕他韦)+利巴韦林治疗12周。


表1 直接抗病毒药物及作用靶点

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CKD4-5期HCV感染患者的治疗


虽然蛋白酶抑制剂在失代偿性肝硬化患者中的应用有限,但其仍是CKD4-5期患者的重要治疗药物,因为它们主要由肝脏代谢,CKD 4或5期患者无需进行剂量调整。NS5A抑制剂也由肝脏代谢,对该类人群同样有效。具体用药方案见下图:



Nature子刊:肾病患者合并丙肝,如何选择治疗方案?

图2 CKD丙肝治疗方案,*适用于失代偿期肝硬化患者


基于索非布韦的直接抗病毒治疗方案


索非布韦是一线NS5B抑制剂,可与NS5A抑制剂雷迪帕韦或维帕他韦联合使用。但与利巴韦林一样,索非布韦经肾脏消除。所以,GFR < 30 ml/min/1.75㎡的患者不建议使用标准剂量的索非布韦(400 mg/d)。相比之下,其他非索非布韦DAA联合治疗方案,包括格拉瑞韦-依巴司韦和帕利瑞韦-利托那韦-奥比他韦-达塞他韦(NS5B抑制剂),多数经粪便排泄,无明显肾毒性。


医脉通编译自:Hepatitis C virus and the kidney.Nature Reviews Nephrology. 2018 Nov 19.

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